1996年諾貝爾生理醫學獎         T淋巴球辨認病毒感染細胞的機制

 

前言：

        1996 年諾貝爾醫學獎得主為杜赫提（Peter C Doherty）及辛克納吉（Rolf M Zinkernagel），原因是二位學者於1973-75年在澳洲坎培拉的John Curin School of Medical Research所進行的研究中，以感染病毒的老鼠為實驗對象，發現其血液中的T淋巴球能夠辨認病毒及自體的分子 (稱為主要細胞相容抗原major histocompatibility antigens)，以殺死被病毒感染的細胞。這項發現使得我們對細胞免疫的特異性有更進一步的瞭解。在臨床醫學上這對於微生物入侵及某些惡性腫瘤之治療，以及自體免疫疾病的防止等方面有莫大的貢獻。（註1.） 

圖一

 

 
 
杜赫提（Peter C Doherty）【左】辛克納吉（Rolf M Zinkernagel）【右】

 

內容：

        在1970年代初期，免疫學家已經知道淋巴細胞能破壞並清除外來的病源菌，以及體內被感染的細胞，而未受感染的健康細胞則不受影響。當時並知道具有保護能力的淋巴細胞可分為T細胞和B細胞，其中B細胞產生的抗體能辨識及消滅細菌之類的微生物，但是T細胞如何辨認被微生物〈例如病毒〉感染的細胞而加以清除消滅，這方面的機制則混沌未明。在此時，針對組織器官移植的研究顯示，排斥現像是由於T細胞和移植器官的主要組織相容抗原（major histocompatibility antigens）作用而造成。除此之外，對於組織相容抗原的正常功能卻不清楚。杜赫提和辛克納吉博士的研究對組織相容抗原在免疫作用的角色加以明確定位，並且為往後研究免疫系統對抗病毒的作用機轉提供一正確方向。他們當時想探討的問題是：T 細胞如何保護實驗小鼠對抗一種腦膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus, LCMV）之感染？小鼠在感染病毒之後會產生殺手T細胞（cytotoxic T cells）來毒殺受病毒感染的細胞，他們發現一個很有趣的現象，即是殺手T 細胞只會毒殺表現相同組織相容抗原之感染細胞，換言之，兩種細胞之間的作用具有組織相容抗原限制性。（註2.）

     

 

圖二

實驗方法與步驟（註3.）

 

圖三

T killer cell (upper right) attaching to and sensing the antigens on a target cell

（註4.）

 

結論：
        在1990年代以前我們認為巨噬細胞只是傻傻的清道夫，把入侵的細菌吞入、分解。但現在我們知道在免疫系統中，巨噬細胞、B細胞、T細胞同樣重要，若沒有巨噬細胞吞食、分解外來抗原再呈現給T細胞看，是無法刺激輔助T細胞，而若輔助T細胞沒有受刺激而分泌各種不同的細胞激素，B細胞亦無法繼續分化成漿細胞，並再分泌更多可對應抗原的抗體，所以免疫細胞是環環相扣，缺一不可的。總之，巨噬細胞可將身體的非特異性免疫反應，轉換成特異性免疫反應，其重要性的發現，真可謂是世紀性的大突破。由於這些理論觀念的建立，使得我們對細胞免疫的特異性有更進一步的瞭解，並奠定現代分子免疫學的基礎，使人們對於免疫系統的基本運作有更深入的瞭解，進一步也幫助研究人員在對抗自體免疫、癌症等疾病上，有更新的療法。（註5.） 
 
感想：
        看完這篇paper，讓我知道T細胞辨識外來抗原的機制和B細胞所分泌抗體的辨識方法不同，刷新了巨噬細胞在免疫反應中所扮演角色的重要性，也讓我了解到巨噬細胞是聯結第一道天然免疫防線和第二道特異性免疫防線的主角，也可以說巨噬細胞是開啟人類自體免疫反應的鑰匙，讓我們在免疫學的應用上，有更好的突破。 


補充資料：

           抗癌免疫反應可能取決於腫瘤抗原何時、何處形成

        新的研究支援“不同T細胞抗癌機制基於癌細胞發展早期的位置和性質”。

　　瑞士蘇黎世大學醫院的辛克納吉（Rolf M Zinkernagel）博士和同事進行了一系列實驗，想要闡明機體對不同腫瘤的免疫反應。研究者在近期《自然》（Nature）上發表報告稱，在淋巴細胞生成系統之內發展的腫瘤引起細胞毒T淋巴細胞（CTL）反應，然而限制在週邊的腫瘤不這樣。而且，經照射的短壽癌細胞有效的在脾內動員自然CTL，但是淋巴器官外生長或障礙分隔的活的和增殖的癌細胞，不能誘導CTL。

　　研究者提到，週邊位置的癌細胞提高已經動員的CTL的反應強於CTL動員，實際上MHC（主要組織相容性複合基因）類型Ⅰ介導的腫瘤抗原緣由的CTL交叉動員“無效且沒有保護作用”。

　　“這項研究提示了多個顯然樸素的可能，來改善外周實體瘤和宿主之間總的負平衡，”研究者總結說，“它們都取決於腫瘤在早期非常小時，淋巴器官中T細胞感應（避免免疫逃逸）時的負荷，也取決於多量活性T細胞的維持。” 津科馬格博士解釋說：“T細胞感應的反應只在癌細胞非常早的置於淋巴結或脾臟中才有效，也就是說，當外周腫瘤非常小，或許只包含千萬個或更少的癌細胞時。”“醫生的希望是很早就探測出腫瘤，這可以容許腫瘤細胞自身成爲非常有效的疫苗”， 辛克納吉博士說，“這種希望最近傳播開來，即通過MHC類型Ⅰ抗原誘導效應器細胞毒細胞，輕易獲得滅活或死的腫瘤物質可能不是不可能。”

　　美國Johns Hopkins大學在相關評論中提到，“總體上我們能總結說，達到臨床可測階段的腫瘤可能被一兩種方法檢出，這些腫瘤或者在免疫系統中産生耐受，或者已經發展出對免疫識別抵抗的辦法。”他推斷，“就癌症治療而言，我們需要找到方法打破耐受或包圍抵抗機制。” （註6.）

 

其他：

註1. 摘自科學新知

http://www.sun.org.cn/ygdt/azdt/azdt007.htm

註2.摘自中國科普

www.cpus.gov.cn/kxrw/index.asp?rw=184&jiang=69 - 17k –

註3.摘自NOBLE e-MUSEUM

http://www.nobel.se/index.html

註4.摘自NOBLE e-MUSEUM

http://www.nobel.se/index.html

註5.摘自醫學8號樓論壇

http://www.med8th.com/nobel/winners/1996/Zinkernagel-bg.htm

註6.摘自中國癌症網

www.cancersnet.com/news/2001/07/0702/0702008.htm - 22k

 

基因工程報告 

 

 本網頁內容由 生科系  林泰宏同學提供