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1989年諾貝爾生理醫學獎
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一、
前言
1989年，在生理學中或者醫學(藥)涉及基因的大家庭的識別的發現獲得了諾貝爾獎。這些基因主要控制細胞的正常的成長和分裂。這些所謂的
oncogenes (Gk onco(s) bulk, mass)一個中或者一些的干擾能夠導引一個正常的細胞轉換成一個腫瘤細胞最終導致癌症。
米迦勒 主教和 哈樂德 Varmus 用
oncogenic 逆轉濾過性病毒來在正常的細胞中確定這些成長控制的
oncogenes 。
二、
作者簡介
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J. Michael Bishop
生於1936 年2月 22 日
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在我的高學年的夏天數月期間, 我以朋友相待了 羅伯特
Kough 博士, 關心我的家庭的成員的內科醫生。 雖然當我見到他時, 他在鄉村團契中(曾是)實踐一般醫學(藥), 但是他在我心中喚起一個興趣，不僅在內科醫生生活而且在人類生物學的基礎。他的影響是持續的衝擊。
我從不知道原始研究科學的學院畢業。 我知道我要去醫學(醫療)學校, 但是, 我實際上對醫學(藥)有小興趣。
取而代之, 在我的學院本領的影響下, 我形成了適合教育工作者的一個含混希望。聽到這個希望, 賓夕法尼亞大學的一個相關學務長除去建議我接受醫學(醫療)學校哈佛大學，拒絕到醫學(醫療)學校。我跟隨了忠告。我的鄉村生活於是結束。
波士頓能使我的為好藝術胃口充分滿足，另一方面，哈佛大學是揭示和一個考驗。我發現要成為一個生物醫療大學教師的途徑在於經由研究，而非教學，而我可能是在哈佛同儕中最少走這途徑的。
我試著想在夏天在一個哈佛的神經生物學實驗室工作，但由於經驗不足被拒絕了。對於該繼續醫療學校還是趁機改變有了非常矛盾的情緒。
兩位病理學家解救了我，Benjamin Castleman提供我在他的Massachusetts General Hospital部門裡做一年獨立研究；而那個部門的Edgar Taft把我送到他的研究實驗室。這一年裡我雖然沒有做什麼研究但卻成為了一個有經驗的病理學家。我認識到分子生物學對於我不易接近, 我必須找到追趕我的熱情的入門領域，當我回到我的醫學(醫療)學校, 和在 Elmer Pfefferkorn 的人中的第三年時, 我找到了動物病毒學。
從過程中, 我得知動物的病毒就學習(研究)而言是適合此時分子生物學的工具, 從
Elmer 那裡, 我學習了研究的 酩酊 , 嚴格的實踐, 和失望的藝術。
我在一般醫院馬薩諸塞作為房子內科醫生進入了兩年中的十分重要空位期。數年以後, 我被特權以收到他們的每三年的獎品，養兔場,
我的最珍藏的識別之一。我的問題是poliovirus的複製, 它這為研究脊椎動物的祕密動物病毒的例子。我管理了我的第一個可發表研究，我在研究方面變得確信將來。
在1968的2月 ,
我的妻子和我從漢堡到舊金山移動, 在我們迄今仍安置那裡。
我使我的 poliovirus 上的工作繼續了。 但是, 新方案也處於離開中。
在靠近我的實驗室中, 我找到了 Levinson 養兔場, 他設置一個程式以學習研究)Rous 肉瘤病毒, 用於我們現下作為retroviruses
知道的一個原型。 在那時retroviruses複製是動物病毒學的很大難題之一。 Levinson ,
Levintow 和我為解決那難題的希望會師了。以前我們幾乎不開始直到Howard Temin 與大衛 巴爾的摩宣稱他們解決了難題，此時有反轉錄脢的發現。因為相反轉錄脢在
retroviruses 的複製上提供了新柄, 使我猛烈地抓住和佈署了。 我根據有才能博士學位取得後的伙伴和研究生的一種生長力量參加了這個工作。
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三、
四、
五、
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Harold E. Varmus
生於1939 年12月 18 日
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我的父母二者皆有顯著的教育程度，我的父親在學院哈佛大學 (直到財政考慮在兩年以後要求他撤退) 和在 Tufts 醫學(醫療)學校, 而我的母親 ( 碧翠斯 ) 在
Wellesley 學院和社會工作學校紐約。
最決定性的交上去我的智力歷史在 1957 的秋天來了, 當我進入打算準備醫學(醫療)學校的
艾摩斯特 學院時。 學術生活的明顯強度和愉快關於我的將來作為內科醫生向我的假定, 和我的從科學到哲學和最後到英語文學漂流的學習研究的過程那裡挑戰。
同時,我在政治和新聞工作中變得活躍積極, 最終地充當學院報紙的編輯者。 一個 Woodrow威爾遜從艾摩斯特那裡跟隨畢業，允許我透過開始畢業生大學哈佛大學的學習研究測試我的對文學獎學金的興趣的深度。
在這一年之內, 我再次感覺到了醫學(藥)的誘餌和內科醫生和外科醫生的學院進入的哥倫比亞。對實踐醫學(藥)的願望在,在印度Bareilly中任務醫院由一個學徒期也到國外回火了。
為學術醫學(藥)中的閱歷準備, 我作為診所聯繫從 1966 到 1968 在哥倫比亞- 長老派教徒醫院作為醫學(醫療)房子官, 然後在National
Institutes of Health的Ira
Pastan's實驗室工作。它為我提供我的在實驗室科學下和在實驗成功的激動下第一個嚴重暴露。
我們研究由cyclic AMP調控細菌基因，在國家衛生研究所為初始內科醫生科學家提供的晚上道路旁邊,細菌的基因調節的學習研究，刺激我尋求分子生物學中的博士學位取得後的訓練，尋求得進一步更遠，尤其在腫瘤病毒學中。
這個決定, 是對在舊金山地區範圍試試生命的一個興趣結合, 在1969年Mike Bishop領導了我。1970年我以後博士研究的伙伴參與他。遍及幾乎二十年我已經與
UCSF 聯繫了, 已經集中於大多數我的研究興趣retroviruses : 他們的不尋常生命週期的各種方面, 他們的轉變基因的自然界性質和起源,
和他們的潛力的行為以產生發展變化。
我收到的大多數重要榮譽對Mike Bishop已經共同獎賞了, 我也與他(主教)分享諾貝爾獎。我從 艾摩斯特 學院 (
1985 ) 那裡得到了名譽程度(學位)並且從內科醫生和外科醫生 ( 1989 ) 的學院那裡得到了 Alumni 黃金獎章, 並且自從 1984
年我是分子病毒學的美國癌協會教授。
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六、
七、
得獎內容
早期成就是機制的描述, 透過它機制反轉錄脢拷貝
RNA變成DNA,這是在正常中的感染的細胞病毒的特性, 並用以識別與描述傳染的與正常的細胞。這病毒上的工作特別值得注意因為這是 哈樂德 Varmus 的手藝, 他是與我一起研究的博士學位取得後的伙伴在1970年晚期
。 哈樂德的到達改變了我的生命和閱歷。我們的關係變成同等且迅速進化了,
並且結果比二份的總和肯定地更大。我們決定一起超出 retroviral 複製的問題，擴展我們的興趣, 以把 Rous 肉瘤病毒如何轉變細胞的祕密遞交給瘤細胞的成長。其他人已顯示能把由
Rous 肉瘤病毒的轉換，歸因於找到靠近這 3’端的單一基因 (最終稱為 src )，位於病毒基因組的末端。兩個問題困擾我們: src 的起源為何; 和基因的蛋白質產品是什麼? 找到對於第二個問題的一個答案, 這不是我們能的, 雖然我們以後在辯明
src 蛋白質的生物化學功能時起了一個作用。 但是，經由Dominique Stehelin 與Deborah
Spector
的實驗研究結果，我們發現src 是正常的細胞基因的一個（現在我們會稱為 proto-oncogene），它會與侵入的retroviral gene重組而突變，(在叫作transduction的一系列事件中)轉變成癌基因。
接下來我們鞏固的我們的證據，retroviral 轉導, 廣義的發現retroviral
oncogenes 除src以外, 幫助了闡明使正常的細胞基因轉變成癌基因的種的發展損害。對人類癌的起源考察
proto - oncogenes 的貢獻, 由幾個實驗策略增加到proto - oncogenes 的指令表, 在正常的有機體中追擊了 proto
- oncogenes 的生理的功能，和分擔蛋白質 kinase 的發現由 src encode了。
圖一、.病毒中和在一個細胞中致癌基因之間的差別。 在retroviruses 中腫瘤有產生的核酸轉變的分離的片斷,
這是從一個細胞中得到的。 而病毒中的致癌基因是不斷延伸, 細胞基因分裂 (鑲嵌基因) 。
圖二、致癌基因產品是細胞表面到核中的發展材料的伸開的信號鏈條中的聯結。
這個鏈條由( 1 ) 成長因子( 2 ) 成長因子感受器, ( 3 ) 信號 transducing 蛋白質在細胞膜中, ( 4 ) 細胞質中的 phosphokinases和 ( 5 ) 從細胞質運輸到核裡的蛋白質
組成，並結合到核裡的DNA。不同致癌基因產品的位置概要地被表明。 (Sis, ErbB, Ras, Src, Myc)
最後, 有位於在細胞的核中的大量 致癌基因 產品, 即 Myc , Myb , Fos , ErbA 和其他。
這些產品到指導DNA的轉錄RNA，因此在由細胞合成的蛋白質的選擇方面具有重要作用。
圖三、染色體在Burkitt's lymphoma的轉移。片段在第8及第14對（活化了myc
oncogene）交換。
許多腫瘤中可觀察到oncogene發生點突變，這些突變會造成合成蛋白質的核酸組成改變，這樣的修正的一個著名的例子：ras基因產品中的第12個氨基酸從氨基乙酸（glysine）變成纈草胺酸（valine），是在人類腫瘤材料中已經觀察的。
下表中可以看到不同的oncogene經由不同的修飾，導致了不同的cancer。＊註2
八、
應用與結語
在1976年，分離出雞禽的RNA腫瘤病毒中的致癌基因，同時證明這些病毒的致癌基因也存在人的正常細胞中，這是對癌症認知上的一大突破。由於他們的發現，使得整個生物醫學界確認了一個新的研究典範，以後的研究工作都為烙在這個致癌基因的基本理論上打轉，提供了科學家一個新的研究方向。
自此以後科學家開始致力於發現細胞中正常存在的proto-oncogene，截至目前為止，細胞中幾乎所有的proto-oncogene已被發現，生物化學家開始研究這麼多不同的proto-oncogene如何轉變成oncogenes，又是如何將細胞變成腫瘤細胞，其機制為何？
知道了正確的機制及其pathway後，這對我們開發癌症新藥有很大的幫助，尤其現在基因工程技術以蓁純熟，如何利用gene
therapy取代傳統的物理及化學治療，是一大挑戰，若真能研究出來對人類更是一大福音。＊註1
九、
參考資料
1）http://www.ntttc.edu.tw/sccenter/natural/生物學家/諾貝爾生理醫學獎得主簡介/諾貝爾生理醫學獎得主生平簡介.htm
2）http://www.nobel.se/medicine/index.html
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本網頁內容由 生科系 許秀惠同學提供
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