1986年諾貝爾生理醫學獎   『發現細胞生長因子』

 

前言

上皮細胞生長因子受體本身有酪氨酸激脢的活性,而這個激脢活行受上皮細胞生長因子的控制。我們可以進一步認識細胞的生長控制,使上皮細胞生長因子的研究的癌細胞的生產控制之間,產生了密切的關連。*註1

得獎者:

Rita Levi Montalcini 李維蒙塔希妮

Stanley cohen 柯恩

作者生平簡介

1. Rita Levi Montalcini 李維蒙塔希妮

 

【科學的地下工作者】

第二次世界大戰期間,在義大利杜林附近的鄉下,有一個年輕的女士扶著自行車挨家挨戶地向農家乞討雞蛋,她一遍又一遍地重複:「請您行行好,給我一兩個雞蛋好嗎?我的小寶寶需要營養。」每當她接過人家恩賜的雞蛋,她又會在問一句:「您家有公雞嗎?因為受過精的雞蛋比較有營養。」這時候往往會招致人家的一頓辱罵:「臭叫化子,給妳雞蛋就不錯了,還在挑三揀四的做什麼。」但年輕女子對此不但沒有介意,在她的內心深處甚至還對這些人心存感激。因為在那個腥風血雨的戰爭年代,雞蛋本來就不是人人都享用的起的奢侈品。而她這個叫花子乞討的偏偏是這種奢侈品,別的廉價食物她一概不要,這樣挑剔的的叫花子不招致人家的辱罵才怪呢!

這位乞討的年輕女子名叫麗塔‧勒維-蒙塔契妮。在無數的白眼、辱罵和少數的善意笑臉中,麗塔得到了幾個雞蛋她小心翼翼的將雞蛋放入口袋,到了杜林城裡,她小心翼翼的躲過法西斯份子,悄悄的返回家將蛋放入孵蛋器,三天後,麗塔從孵蛋器中取出一個雞蛋,輕輕把它磕開,拿到顯微鏡下開始給小雞胚胎做手術,她拿起用縫衣針磨製的手術刀,從胚胎上切下發育的肢芽,然後用相同由縫衣針改製的小鏟和眼科手術用的小剪從蛋中取出胚胎,加以解剖。當她正專注於實驗時,門口傳來了敲門聲,她的心不禁一跳。母親向她做了一個手勢,心領神會的麗塔微微的點一下頭,繼續實驗。因為此時被打斷的話,那她前面所有的工作都白做了。只見母親昂首挺胸的開了門,理直氣壯地對前來檢查的法西斯份子說:「我女兒正在開刀,不能被打擾。」母親的從容不迫還真唬過那幾個人,麗塔的研究是違反法西斯政府的禁令。政府於1938年6月頒佈了『種族防衛宣言』規定猶太人不許從事學術生崖,而麗塔就是被禁止的猶太人。但為了研究,她只能當一個地下研究者,在自己的臥室秘密的進行神經胚胎學的研究。

    年少的麗塔對於學業有無比的興趣,但麗塔的父親是一個傳統的封建專制家長,他將麗塔送進女子精修學院學習如何當一個家庭主婦,對於這樣麗塔一點興趣也沒有,此時她最好的朋友喬法娜因胃癌去世,使她決定當一名醫生,於是她提起勇氣向父親說,父親震怒極了,極力的反對但她堅決的態度及母親的支持下,父親答應請家庭教師讓麗塔準備大學聯考,父親也在此時因心臟病發而去世,父親的去世讓麗塔身痛不已,但一切都已無可挽回了,於是她將悲憤化為力量,僅在八個月之後便參加大學聯考,於1930年進入杜林大學。

    在醫學院裡的維勒教授是一個對科學充滿熱枕的人,在他的影響下,麗塔對科學的興趣被充分的激發出來,也在與維勒交往的過程中使她有投身研究的想法,而此時的義大利反猶浪潮使得麗塔找不到任何工作,而在偶然下遇見了醫學院的老朋友,老朋友的鼓勵使她豁然開朗,立即投入研究的準備工作,她把自己的臥室當作實驗室,然後精心挑選了小雞胚胎作為自己研究的對象,開始了艱辛危險的「地下」研究。多年後,當麗塔終於可以公開研究時曾感慨的說:「我在許多年後常常自問:當德軍橫掃歐洲,四處肆虐屠殺且威脅西方文明存續時,我們怎能有如此的熱枕,獻身於小小神經胚胎學問題的研究?答案是身處於完全可能會走向毀滅的環境時,會併發出奮不顧身的精神,和部分不自覺的渴望,而忽略周圍的一切危險。」

    1947年麗塔應位於美國聖路易市的華盛頓大學動物學家漢伯格之邀赴美,開始了在華盛頓26年的研究生涯。她於1948年在實驗中觀察把屬種老鼠腫瘤細胞注入雞胚胎可促進神經生長,經研究發現那是由腫瘤細胞分泌出來的一種神經生長因子所致,並證明它對實驗室內培養出來的其他動物神經組織亦有相同的作用。1953年,她與科恩一起以化學方法自腫瘤中分離出神經生長因子。

神經生長因子的發現使人們找到許多疑難病的病因,它成為解答某些生物之謎的關鍵,為生物學研究開闢了新的道路。為此,麗塔和科恩一起榮獲1986年諾貝爾生理醫學獎。*註2

 

 

 

2. Stanley cohen 柯恩

 

 

1922年出生於布魯克林。母親和父親是在1900's年代中來到美國這裡的俄國猶太移民。父親是裁縫而母親是家庭主婦。在紐約布魯克林大學主修生物學及化學,也對胚胎學有興趣。

1945年得到Oberlin College的碩士學位,1948年以蚯蚓中氮新陳代謝的末端產物在飢餓時期從氨轉變為尿素的機制之研究獲得博士學位。他的第一份工作是在美國科羅拉多州大學的小兒科生化部門從事早產兒的研究,1952年時來到華盛頓大學學習放射性同位素方法的應用,1953年參與動物學家漢伯格的研究,並與麗塔‧勒維-蒙塔契妮一起分離出生長因子,並在1986年獲的諾貝爾生理醫學獎。*註3

 

 

得獎原因

 

1.NGF的發現

由義大利胚胎學家Rita Levi-Montalcini和美國生化學家Stanley Cohen一起腫瘤細胞中發現了生長因子,主要有表皮生長因子(EGF)和神經生長因子(NGF)。1950年代,神經學家並不清楚神經系統是如何的發育,而Rita Levi-Montalcini對此便有極大的貢獻,1952年的時候她把老鼠的腫瘤細胞轉移到雞的胚胎細胞時卻意外的發現老鼠的腫瘤細胞誘發了雞胚胎細胞中神經系統的分化,特別是中樞及交感神經的分化,經由這樣的結果她便推論腫瘤細胞中可以釋放使神經生長的因子,並且選擇性的讓神經發育,後來她以實驗證實EGF是一個很有影響力的物質,而從她的實驗中也得知如下圖

她將雞胚中的神經細胞養在兩種生長狀態下,左圖為沒有添加NGF的培養基而右圖則加入10ngNGF/ml,培養24小時後其生長情況便有很大的不同,已有添加生長因子的最為明顯,因此證實所分離的為神經生長因子。而另一個研究者Stanley Cohen也從事相同的研究,從老鼠腫瘤細胞中分離NGF,但在此實驗中他添加了蛇的毒液以瞭解NGF的活性,卻意外的發現在蛇的毒液中包含了比老鼠腫瘤細胞中更多的NGF活性,同時他也發現在雄鼠的唾腺細胞中也含有大量的NGF,因此他便由蛇的毒液及雄鼠的唾腺細胞純化出NGF。

 

2.EGF的發現

Stanley Cohen在之後的實驗中將唾腺細胞抽出物注射在新生的老鼠,卻意外的發現到老鼠的眼皮及牙齒有早熟的現象,此現象解釋唾液細胞抽出物含有不同於NGF的生長因子,Stanley Cohen便稱它為表皮生長因子EGF因為它可以刺激皮膚及角膜中表皮細胞的生長,而後來他也把EGF的結構找出來如下圖:

因此Rita Levi Montalcini 李維蒙塔希妮與Stanley cohen 柯恩便在1986年因發現這生長因子而獲得諾貝爾生理醫學獎。*註4

 

作用機制與應用

1.      作用機制

生長因子可以活化cell cycle,而使得細胞分化並且生長,因為細胞分化必須通過G1、S、G2、M四個時期,而這四個時期中會有檢查點,檢查點所檢查的物質便是由生長因子活化而來,而這一連串的反應也與基因的調控有關其反應機制如下圖:

由此可知生長因子調控著細胞許多複雜的反應。*註5

2.      應用

a.治療:

人體表皮生長因子(hEGF),應用於治療糖尿病引發的腳部潰瘍。人體表皮生長因子是一種刺激皮膚生長的蛋白質。研究發現,它可以促進細胞生長和各種表皮組織的分化,對皮膚燒傷、胃潰瘍、人類及動物的角膜損傷等有促進傷口癒合的功效。不過,由於生產成本高昂,人體表皮生長因子並未能廣泛用作治療的藥物。*註6

b.護膚:

hEGF基因 (human Epidermal Growth Factor)是一種可以促進表皮增生的人體表皮生長因子,過去這種因子主要用在治療燒傷和潰瘍方面,而且製造成本昂貴。科大發明了新技術,使製造這種基因的成本大幅下降,並把它應用在護膚品上,成為去皺紋的新產品,醫學研究發現,人的十二指腸和唾液腺會分泌hEGF,hEGF被表皮吸收後會刺激細胞分裂,長出新皮。hEGF護膚品就是運用基因的這個功能,使死皮脫落,達到減少幼紋、淡化雀斑和美白的效果。*註7

c.癌症的抑制:

由於現在獲得癌症的機率普遍升高,所以我們也可以利用生長因子的機制,去瞭解癌細胞的生長因子調控為何,藉此控制癌細胞的生成與發育,因而抑制癌細胞的生長,這是當今生長因子最為廣泛應用的範圍,也希望未來能夠由於對生長因子更多的瞭解,而讓癌症患者有更大的福音。

 

參考資料

1.      http://www.ntttc.edu.tw/sccenter/natural/生物學家/諾貝爾生理醫學獎得主簡介/諾貝爾生理醫學獎得主生平簡介.htm

2.      諾貝爾百年百人-生理或醫學獎. 鄭艷秋 等編著 世潮出版有限公司

3.      http://www.nobel.se/medicine/laureates/1986/cohen-autobio.html

4.      http://www.nobel.se/medicine/laureates/1986/press.html

5.      http://www.grt.kyushu-u.ac.jp/spad/images/signalpathway/egf.gif

6.      http://www.ust.hk/~webopa/news/2000_News/news0601_C.html

7.      http://www.kingdoctor.com/documents/rejuvenation.htm

 

 

 本網頁內容由 生科系 郭昱辰同學提供