1964年諾貝爾生理醫學獎得主為Feodor Lynen與Konrad E. Bloch兩位德國科學家,因其在fatty
acid(脂肪酸)和cholesterol(膽固醇)的研究上有卓越的貢獻。
Feodor Lynen生於德國慕尼黑,於1937年取得博士學位後;在生物化學方面的研究就相當具有領導性。
在1954年就成為Max-Planck-Institut
für Zellchemie的領導者,在1964年得到該屆諾貝爾生理醫學獎。
(1)
而Konrad E. Bloch則生於尼斯,相較於Lynen;Bloch的研究路程就較為不順利了。
1930年Bloch在慕尼黑的Technische
Hochschule研究有機化學,卻在1934年因為種族的原因被迫結束研究工作離開德國,在輾轉到了瑞士之後才幸運的得到了一份研究工作,開始了他關於生物化學方面的研究。爾後Bloch於美國Columbia
University取得了博士學位,並於多所大學擔任生物化學部門的教授,同樣在1964年得到了諾貝爾生理醫學獎。
(2)
Fatty acid和cholesterol的代謝在人體上佔有很重要的地位。
Fatty acid在人體內是最主要的能量儲存形式;多半是以triacylglycerol的形式存在,其中包含了三條fatty
acid。
Fatty acid主要是以β-oxidation的方式分解(註一),在fatty acid碳鏈的尾端會接上coenzymeA,經過oxidation→hydration→oxidation的反應之後(註二),在thiolase的催化之下將兩個碳切下來形成acetyl-CoA。因為fatty
acid之後會產生大量的actyl-CoA,而這些acetyl-CoA有著許許多多的用途:
1.Acetyl-CoA可以提供TCA
cycle substrate。
Acetyl-CoA為進入TCA cycle之前的第一個物質,在經由citrate synthase的作用下,和oxaloacetate結合形成citrate,之後開始TCA
cycle的循環。TCA cycle可以產生許多能量(註三),同時在TCA cycle內的許多substrate也是形成各種amino acid的precursor(註四)。所以當fatty
acid分解後,可以提供大量的Acetyl-CoA,使得TCA cycle能夠產生大量的能量或者形成許多構成體質的物質。
2.Acetyl-CoA可以形成ketone
body。
Ketone body是由兩個Acetyl-CoA經由一些酵素催化,形成acetoacetate、acetone或者β-hydroxybutyrate,三者合稱為ketone body。一來可以將細胞內暫時用不到的Acetyl-CoA儲存起來,二來也可以當作物質運送的形式。因為acetyl
group需要有coenzymeA的攜帶,然而ketone body卻不需要任何的acid-binding protein來幫助運送,可以很快進入循環系統中;以到達目標的組織細胞。
3.Acetyl-CoA可以形成steroid(固醇類)。
Cholesterol是人體內的一種脂肪物質,不溶於水,亦不能單獨在血液中流動。它是經由肝臟製造的lipoproteins載運,在血液中循環,以供應細胞及各生化物之用。膽固醇雖然不能提供能量,卻是人體各器官組織細胞膜(尤其是腦細胞)不可缺少的物質。膽固醇又是構成bile
acids(膽酸)及性激素的主要元素,身體的發育絕對不能缺少它。
(3)
Cholesterol是許多steroid hormone的precursor,為許多人體生理調控的重要關鍵物質,像是testosterone、
β-estradiol、aldosteerone,對於性徵的表現、離子濃度的平衡等等的生理反應調控都有相當重要的地位,而這一切的關鍵就在於cholesterol的形成。
4.Acetyl-CoA也可以再轉換為fatty
acid儲存。
攝取進來的脂肪分解以後形成的Acetyl-CoA也可以再度形成fatty acid儲存於體內,除了當作能量的儲存之外,也可以緩衝機械性傷害對身體的影響。
由此可知fatty acid和cholesterol的重要性。
Lynen與Bloch在脂肪酸與膽固醇的研究對於後續許多關於代謝的研究有相當大的幫助,現今許多關於這方面的知識都是在當時奠定的,如果缺少了這兩位偉大的科學家,相信今日對於代謝反應的研究必定大受影響。Lynen與Bloch或許在境遇上有所不同,但他們兩人同樣都對於科學研究有著不變的熱誠,不論任何事情也無法打擊他們的信念,相信是這些熱誠與信念領導他們得到今日的殊榮。
(註一)
有支鏈的fatty acid必須以α-oxidation的方式來進行分解,但並不是所有生物體都有這種能力,像是phytol(在葉綠素中含量很高)就只有一些草食性動物;如牛、羊等才有辦法分解,而這對人類來說也是重要的飲食來源。
(註二)
因為在unsaturated fatty acid中有double bond,所以必須多一些步驟才能繼續進行β-oxidation。
假如double bond的位置是在第3、4個碳之間的話(從尾端算起,由coenzymeA接的碳為第一個),必須由
enoyl-CoA isomerase將double bond的位置轉到第2、3個碳之間,並且將cis form轉換為trans form,接著進行β-oxidation。
若double bond的位置是在第4、5個碳之間的話,則由acyl-CoA
dehydrogenase在2、3個碳之間形成另一個double bond,然後由2,4-dienoyl-CoA reductase將4、5與2、3兩個double
bond轉換為第3、4個碳之間的double bond(需消耗 NADPH),然後同上面的步驟。
(註三)
走一次TCA cycle(由pyruvate開始,到形成oxalacetate為止)可以產生4個NADH、1個FADH2、一個ATP,重點在於NADH和FADH2的形成,將來可以進入位於mitochondria
inner membrane上的electron transport chain,提供給裡面的enzyme complex所需要的電子。
(註四)
TCA cycle與amino acid的生成密不可分,cycle中的許多substrate是amino
acid生成的重要precursor,像是pyruvate與alanine、valine、leucine的形成有關;α-ketoglutarate與glutamate、glutamine、proline、arginine、lysine的形成有關。人體內絕大部分的amino
acid都是由TCA cycle而來的。
Reference:
Nobel e-museum,http://nobelprizes.com/
Nobel Prize Internet Archive,http://www.nobel.se/
膽固醇的功與過,http://www.lingliang.org/student/food-5.txt
Reginald H. Garrett、Charles
M. Grisham,Biochemistry,second edition