Hans Fischer ( 1881-1945 )
Fischer因為在pyrrole化學及haemin生成的研究貢獻，得到了諾貝爾化學獎。後來他繼續從事有關膽紅素和葉綠素（chlorophyll）的性質及結構方面的研究
◎ 得獎者生平
Hans Fischer － 西元1881年7月27日在德國Hoechst出生。父親為Dr. Eugen Fischer，母親為Anna Herdegen。Fisher幼時在Stuttgart接受初級教育，接著進入位於Wiesbaden的 "humanistische Gymnasium" 接受中等教育。西元1899年Fisher獲准進入大學，並同時修讀化學和醫學相關課程。他起先在University of Lausanne就讀，後來又到University of Marburg繼續求學。西元1904年，他在Marburg修得化學學士學位（under T. Zincke）﹔兩年後，他又在Munich獲得醫學執照。西元1908年，同樣是在Munich，他得到碩士學位（under F. von Müller）。
Fischer踏出社會的頭一年是在Munich的the Second Medical Clinic服務，並在the First Berlin Chemical Institute跟隨Emil Fischer（1902年諾貝爾化學獎得主）學習。1911年他回到Munich，1912年受邀擔任內科學講師。1913年Munich的the Physiological Institute (O. Frank) 聘請他擔任生理學講師。1916年，Fischer應University of Innsbruck之請，接受Medical Chemistry的教授職務。西元1918年，他轉往University of Vienna工作。
1921年4月1日之後、到他死前，他一直在Munich的Organic Chemistry at the Technische Hochschule (Technical University) 擔任教授。
Fischer 的研究重點有兩樣，一是血液、膽汁、及植物葉之中的色素組成，一是pyrrole。研究pyrrole，主要是因血液、膽汁、及植物葉之中均為自然合成的 pyrrole色素﹔此外，也特別因為pyrrole是膽紅素（bilirubin）成分。Fisher為數眾多的論文多交由Liebigs Annalen der Chemie and Hoppe-Seylers Zeitschrift für physiologische Chemie出版發表。
為了獎勵Fisher的研究成就，1925年他獲得"Geheimer Regierungsrat" (Privy Councillor) 頭銜﹔1929年他獲頒the Liebig Memorial Medal﹔1936年Harvard University 授與他榮譽博士學位﹔1937年他再得到the Davy Medal。1930年，Fischer因為在pyrrole化學及haemin生成的研究貢獻，得到了諾貝爾化學獎。西元1935年, Fischer 教授與Wiltrud Haufe女士共結連理。
Hans Fisher於西元1945年的3月31日，在Munich過世。(2)
Hans Fisher因為在pyrrole化學及haemin生成的研究貢獻而得到諾貝爾化學獎。主要的內容是有關haemin以及haemin與chlorophyll之間的關係，其重點簡述於下：(3,4)
Ø Haemin與pyrrole ring
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Fisher已於1929年時以人工順利合成haemin，並且開始加以研究其中的porphyrins分子。Fisher並於獲頒諾貝爾獎後（1930年12月11日）的專業演講中提到有關人工合成haemin的方法。(3)
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Fisher提出了Haemin的結構，並且詳細研究了pyrrole ring。由於pyrrole ring存在於許多自然界的重要色素分子之中，例如血紅素、葉綠素與膽紅素，故Fisher並將自然的合成pyrrole ring途徑與人工合成途徑加以比較。(3)
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Haemin，C34H32O4N4FeCl﹔Haemin為haemoglobin的組成結構之一，haemoglobin分解後會生成蛋白質與Haemin。(3)
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Haemin為非蛋白質，主結構為一環狀化合物，具有四個pyrrole ring﹔此環狀結構的中心為一鐵離子，而外圍的四個pyrrole ring之間以四個methenyl bridges來連結。當Haemin失去鐵離子時，四個pyrrole ring就會生成porphyrins（紫質）。(3,4)自然中的porphyrins，如圖所示，在標有1~8的氫原子部分可由各式各樣的側鍵所取代、生成各式各樣的化合物。為了方便表示出這些取代基，Fisher提出了methenyl bridges，而pyrrole ring則以方格表示，並標出八個可取代的位置。Fisher並提出了一系列的porphyrins異構物。(4)
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Haemin的生成(3)：Haemin是由glycine以及succinyl-CoA作為precursor所共同生成。Haemin結構中的N與C原子就是來自glycine 和 acetate。
1) Haemin的生成由glycine及succinyl-CoA開始，經過decarboxylation後，生成 d-aminolevulinic acid (ALA)。在此過程中，Pyridoxal phosphate (PLP) 為transaminases、擔任coenzyme的角色，可促成ALA生成。此步驟為haemin生成步驟中的committed step，而ALA具有調節haemin生成的功能。
2) 再以兩個 d-aminolevulinate (ALA)分子組構成 porphobilinogen (PBG)當中的pyrrole ring。在這裡需要酵素PBG Synthase (Porphobilinogen Synthase)，也稱為ALA Dehydratase的作用。每一個Porphobilinogen Synthase中的homo-octomeric complex 會與8個鋅離子 (Zn++) 結合。（這些可與Zn++鍵結的binding sites包括cysteine的S ligands，同樣也可與鉛離子 (Pb++) 鍵結，但與鉛離子的鍵結將會導致Porphobilinogen Synthase的活性受抑制。）然後，四個porphyrin ring 可組成一個porphobilinogen (PBG)。
3) 接下來需要Porphobilinogen Deaminase的反應。Porphobilinogen Deaminase具有dipyrromethane prosythetic group。 Porphobilinogen Deaminase可由兩個PBG代謝生成 dipyrromethane prosthetic group。因此先由6個PBG分子形成hexapyrrole結構，再水解出一個dipyrromethane，然後生成free hydroxymethylbilane。
4) 接著Uroporphyrinogen III Synthase會將linear form tetrapyrrole hydroxymethylbilane 轉為macrocyclic uroporphyrinogen III。Uroporphyrinogen III Synthase 可使linear form閉合成環狀，並形成對稱結構的tetrapyrrole。這個重組結構的產物被稱為spiro intermediate。
5) 將uroporphyrinogen III轉為 protoporphyrin IX：
(A)將四個acetyl side chains作decarboxylation，形成methyl groups。
(B)將其中兩個propionyl side chains作oxidative decarboxylation，形成vinyl groups。
(C)氧化生成更多的雙鍵結構，然後以Protoporphyrinogen Oxidase作用。
(D) 生成protoporphyrin IX。
6) 鐵離子Fe2+與protoporphyrin IX作用，生成Ferrocheletase，以形成haemin (heme)。
7) Haemin的生成反應式總表(4)：
Fisher發現葉綠素中同樣也具有haemin結構，但其中心為Mg++，而非鐵離子。他並且繼續研究葉綠素的結構。他並且研究膽酸分解成 porphins的過程，而在1944年成功的以人工合成膽紅素。(2)
葉綠素是參與光合作用的主要色素，它存在植物細胞內的葉綠體中.葉綠素反射綠光並吸收紅光和藍光，使植物呈現綠色。葉綠素有若干形式，其中最重要的一種是葉綠素a。它存在於植物、綠藻和藍綠菌中。葉綠素是所有生物最終依賴一種能特殊接受光激作用的化學物質。
葉綠素常與類囊體膜上的蛋白質結合而存在，是一種色素蛋白複合體。綠葉中的葉綠素含量約占鮮重量的0.05~0.20%，乾重的5%左右。葉綠素含量的變異甚大。葉綠素的基本單位是普菲林環(porphyrin ring)，是由4個比咯環(pyrrole)連成一個大環，而環中央是鎂(Mg)原子，比咯環具有特殊的側鍵，其中之一為長鍵醇，稱謂葉醇(Phytol)。葉綠素a與葉綠素b在構造上稍異，前者在側鍵(II的3C位置)上是-CH3-，但後者則為-CH0-。葉綠素在有機溶媒中，顯示普菲林化合物獨特的光吸收特性。葉綠素主要是吸收紅光與藍光。於乙醚溶劑中，葉綠素a的兩處吸收高峰位置是430nm和660nm，葉綠素b在435nm及643nm。(19)
◎ 現今之相關研究發展
Ø 自然界中，紫質 (haemin) 化合物常具有非常重要的生理功能。例如血紅素中的血質即為鐵紫質，而植物光合作用的色素即為鎂紫質。以下為較重要之紫質化合物：(1)
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血紅素：haemoglobin，鐵紫質與血紅蛋白 (globin) 結合形成，此複合蛋白具有和氧形成可逆 結合的能力，在血液中擔任氧氣輸送的機制。
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無脊椎血紅蛋白：erythroruorins，存在於一些無脊椎動物之血液及組織液中的鐵紫質蛋白。功能與血紅素相似。
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肌血紅素：myoglobin，為脊椎動物與無脊椎動物肌肉蛋白中的呼吸蛋白。肌血紅素的結構與血紅素結構中的其中一種subunit相似。
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細胞色素：cytochromes，在生物氧化還原反應的電子傳遞鏈中具有重要功能。例如，cytochrome C。
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過氫氧脢：catalases，為鐵紫質酵素，其中數種已人工結晶成功。在植物中，過氫氧脢的活性極低，而是由另 6.色胺酸比各脢：tryptophan pyrrolase，為一種鐵紫質蛋白，可催化色胺酸氧化成甲醯犬尿胺酸 (fprmyl kynurenine)。在人體，若此種紫質蛋白代謝有障礙，即很有可能引發此種嚴重疾病一種鐵紫質酵素，過氧化氫脢 (peroxidases) 來執行類似功能。
Ø 紫質具有顏色和螢光：
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紫質是有色的。科學界在研究紫質及其衍生物時，發現每一種紫質均會 呈現特有的吸收光譜，不論是在可見光或是紫外光範圍，其值都相當大。這就是 porphin ring的一個特徵，不論其側鍵之性質為何，均有此特徵。(1)
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紫質在人體排遺物之中的存在有其臨床意義。當紫質代謝有問題時，便會造成紫質沉著症 (porphyrias)，此時糞便及尿液中的紫質含量便會增加。故可藉由分離糞紫質及尿紫質來作光譜分析定量。另外，也可以測定ALA和PBG的含量來檢測是否患有紫質沉著症 (porphyrias)。
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紫質沉著症 (porphyrias)：當調節血質合成酵素之基因發生突變，就會造成先天性代謝失調症狀。此病不常發生，症狀為畏光 (喜好夜間活動)、及紫質沉著所引起的肢體嚴重變形。有人推測傳說中的狼人即可能患有此病症。紫質不正常累積發病，臨床症狀包括皮膚異常敏感、傷口不易癒合，陽光會引起皮膚損傷而潰爛、結疤、皮膚色素沉著；有些病人則會腹部絞痛、心跳過快、惡心嘔吐及焦慮不安。(1)
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另外,現在更有學者利用紫質衍生物治療肺癌。有一種感光物質叫HpD（Hematoporphrine Derivative）－血紫質衍生物－注入體內後會分佈到體內各細胞內 ，包括癌細胞 。 它在癌細胞停留的時間較正常的細胞為長 ，且濃度高達十倍左右 ，因此在注射48－72小時後 ，正常細胞內的血紫質衍生物已大部份被排出體外 ，而癌細胞內尚存有此程HpD 。如果此時我們從體外給予一種波長620－630nm的紅色光即可剌激此在癌軸胞內的HpD，成為帶有高能量的激動狀態的HpD，此種激動狀態的HpD會使癌細胞內氧分子，變成為單價氧離子，此種氧離子對癌細胞是有毒的，可使它破壞而死亡。目前要發出 620－630nm波長的紅色光的光源，大部份都使用鐳射來發出。在1980年代初期，先進國家採用Argon-Dye（氯－色素）雷射所發出的紅色光，但是此種雷射光對癌組織的穿透力不甚理想。最近二年來，世界較大的醫學中心開始採用Gold Vapor（金蒸氣）雷射所發出的雷射光。此種雷射光對癌組織的穿透力要較前者為強。(5)
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利用其他不同的紫質衍生物，同樣也可治療其他種類癌症。例如膀胱癌。這一類的治療方式均稱為「光力治療」。但缺點是缺點是造成正常組織傷害受損、且病人須在暗室六週之久,以免引起光 傷害,目前亦未廣泛接受。
Reference
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Murray著, 翁鵬杰等編譯, 哈伯氏生物化學, 22版, 1993年, p.411-128, 液宣出版社
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http://www.rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/heme.htm
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http://www.nobel.se/chemistry/laureates/1930/fischer-bio.html
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http://www.rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/heme.htm
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http://bioresearch.ac.uk/browse/mesh/detail/C0018966L0018966.htm
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http://www.biochem.mcw.edu/~herman/science_ed/Pages/hemoglobin/real1.html#Part3
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http://content.edu.tw/junior/bio/tc_wc/textbook/ch03/supply3-06.htm
本網頁內容由 生科系 梁馨芸同學提供