Jules Bordet – Biography

生平：Jules Bordet在1870年6月13日生於比利時的Soignies。他是在布魯塞爾接受教育，於1892年獲得醫學博士。在1894年時他前往法國巴黎的Pasteur協會工作，直到1901年他回到布魯塞爾創立布魯塞爾Pasteur協會。從此協會設立開始他就擔任此協會的董事(從1940年起擔任名譽董事)，並且從1907年起擔任布魯塞爾大學的細菌學教授(從1935年起擔任名譽教授)。

在Bordet的早期研究證明制菌血清包含兩種活性物質，一種是alexine，另外一種是專一性的抗體是由預防接種所產生的，1919年獲的諾貝爾獎的殊榮是因為發現哺乳類血清中的制菌因子現在稱為補體。且利用血清中補體他發展出一種方法用於診斷微生物。在1898年，他發現血清內有物質造成溶血的現象，並且證明了他們對外來血液的作用機制類似於一種制菌的血清作用在微生物上。針對coagulin形成以及過敏性毒物的瞭解，他做了很大的貢獻。於1906年他與Gengou共同地於百日咳桿菌的分離上做出貢獻且研究whooping cough疫苗。除此之外在細菌學許多分支上他被公認為是世界權威。在免疫學領域裏Bordet已被視為將是一位偉大的代表者與工作者【1】。他是Traité de l'Immunité dans les Maladies Infectieuses這本書的作者，他也發表了許多的醫學刊物。

Bordet曾是布魯塞爾大學行政顧問委員會的永久會員，他是第一國際微生物學協會的主席 (巴黎1930)、比利時國家衛生協會、巴黎巴斯德(Pasteur)研究院科學顧問委員會以及比利時醫學學會的卸任會長。他是劍橋、巴黎、Strasbourg、Toulouse、 Edinburgh、Nancy、Caen, Montpellier、開羅、雅典、Quebec等大學的博士。他曾是比利時皇家學院、倫敦皇家社團、Edinburgh皇家社團、巴黎醫學學院、美國國家科學院以及許多其他學院與社團的成員。在於Bordet的生涯裏得到了許多的獎賞，包括1930年的Grand Cordon de l'Ordre de la Couronne de Belgique 1937年的Grand Cordon de l'Ordre de Léopold、1938年的Grand Croix de la Grand Croix de la以及羅馬尼亞、瑞典、盧森堡等國家授與的榮譽。 在1899年Bordet與Marthe Levoz結婚。他們有一個兒子名叫Paul，他繼承他父親的志業成為布魯塞爾Pasteur研究院首席也是細菌學的教授，以及兩個女兒。Jules Bordet辭世於1961年4月6日【2】

The stamps portray the winners of the Nobel Prizes

The Nobel Stamps of 1979

JULES BORDET (1870 -1961) 是20世紀初期在路易士‧斯巴德之後，於細菌學與免疫學領域上最有聲望的人。在年輕時，他就藉由在研究霍亂的工作，他創造了知覺力，並且在稍後在百日咳桿菌的分離上做出貢獻。根據Bordet的補體研究，德國細菌學家賽爾曼氏(Wasserman)與其他的人建立起梅毒診斷血清反應。Bordet於1919年榮獲諾貝爾生理醫學獎。【3】

Jules Bordet 的研究發現：

依Bordet的看法，溶菌的兩種物質的交互作用。一種是在被免疫的動物中形成，在血清中可見的溶菌性免疫之耐熱性抗體；另一種是早已存在於正常動物中，易因熱與儲存而失效，在免疫中也不會增量。Bordet判斷，這兩種物質與存在於正常血清中，具微弱殺菌作用的物質是前人(E.Buchner)稱之為補體的同一物質。至此完全證實，免疫血清的溶菌是由免疫時新形成的物質，即是溶菌抗體與存在於正常血清中，與免疫過程的補體相互作用形成。

一般而言，當初都是以病原菌接種於動物，使動物對病原菌免疫免疫，以達到研究免疫機轉之目的。Bordet是最早以來自不同種類的動物細胞，注入於有機轉並檢查其結果。他將兔子的血注入土撥鼠體內，當時土撥鼠體內若有補體，則會形成對兔子紅血球具破壞力，對其他動物則無此種情形發生。這個發現公諸於世後，另方面也陸續提出相同結果的報告。

Bordet的發現為後來免疫的研究活動的開啟，完全具有先驅得意義。

在此介紹Bordet眾多發現中的一項，也是最重要的一項。1900年他證實下列的事實，也就是免疫反應發生中的物質，會借助特殊抗體之力量與補體結合，三種物質比例相當，則其混合物的補體作用完全消失，第二年與O.Gengou共同證明，可吸收補體的特殊抗體，會在各種免疫中形成。生病時，對病原菌也會出現特殊抗體，因此可利用已知病原菌的補體結合，對某種疾病作正確診斷，而這些理論也是後來(A.von Wassermann)與(C .Bruck)尋求梅毒診斷的特殊反應之實驗基礎。

總之，Bordet的各種發現，是對人類最具實用性。【4】

後人對Jules Bordet的緬懷與敬思：

Jules Bordet的靈寢【5】

免疫學(immunology)：

Jules Bordet在免疫學佔有非常重要的地位，.研究發現complement，利用complement fixation來診疾病，研究發現woohping cough，現今稱Bordetella petussis，.發明 woohping cough疫苗，讓許多人類免於死亡。補體系統發現歷史(HISTORY)： 補體(Complement)這個名詞由Ehrlich最早使用，用來描述血清中一種活性物質，此物質與專一性抗體共同作用可以用來溶解細菌。Jules Bordet(1895)發現血清中此種對熱不安定之活性物質，可造成溶血和溶菌現象。1907年，Ferrata將血清以酸化水透析後，可得到兩個成份，一為真球蛋白(euglobulin)沈澱物，一為水溶性部份。補體的活性只有在兩部份，即C’1及C’2同時存在下才具有補體的活性。接著Sachs及Omorokow證明眼鏡蛇毒素可以使另一種成份(C’3)失去活性，而Gordon則發現另一種成份(C’4)可以被氨破壞。這些補體成份發現的順序與反應程序並不一致，因此補體名詞系統某些不合邏輯。進一步分析補體溶血途徑的成份，有賴於蛋白質純化技術的發展。這方面重大的進步，是在1960年Muller-Eberhard將漿蛋白(plasma protein)，β1c純化，他並證明此即C’3，隨後Linscott，Nishioka，及Nelson等漿具有功能的九種成份予以純化，目前已確認它們參與了補體古典途徑引起的溶血反應。

Pillemer等在1950年代早期首次提出不須活化抗體的補體活化途徑，他們用酵母菌及某些細菌發現活化補體路徑的破壞素(properdin)系統。不需抗體的補體活化路徑的存在，並未輕易被其他科學家接受，並且引起了尖刻的爭論。

    同樣地，補體蛋白質在促進某些細菌和寄生蟲與白血球及紅血球上的受器附著(adherence)反應中，所扮演的角色也被忽視多年。雖然1930年以後已經知道用抗體和補體處理過的錐蟲(trypanosome)可與靈長類紅血球結合，直到1950年代這個現象才被完全研究清楚。這些發現，促使補體蛋白質的專一性受器的發現。

補體系統：主要分為傳統(classical)與替換(alternative)兩大部份。前者由免疫複合體和免疫球蛋白G和M啟動，先活化C1qrs，經C4，C2，C3一系列反應進入綜合路徑(C5-9)。後者則由微生物啟動經C3，B因子進入綜合路徑。臨床上我們測定C1q, C3, C4, CH50來檢驗補體系統。補體下降表有消耗，再依其表現判斷為何系統被活化。CH50則用來測補體功能。補體系統的功能大體上包括由C5-9的membrane attack complex直接分解外侵者如細菌；其分裂物如C5a則有對吞噬細胞的趨化作用，另其本身亦可做調理素，附著於外侵者表面，經由吞噬細胞上的特殊接受體，加速處理。【6】

Figure 1：：Complement fixation補體固定可用來測定補體，1將預測定之血清經一系列得二倍稀釋，再加入定量的抗原，若欲測試之血清中有抗體的存在則形成免疫複合體。2.將補體加入混合液中，若其中有免疫複合體的存在，則將補體固定而消耗。3.再最後一步將指示細胞，與未達凝集濃度的抗體加入混合液中，若混合液中仍有補體存在，指示細胞會被溶掉，若補體已經被消耗殆盡，指示細胞不會被溶掉。補體蛋白質（complement protein）參與了非特異性及特異性的防衛。【7】

補體，由球蛋白類組成的一組血清蛋白，在其被抗體包裹之後，參與外來細胞的溶解作用，並促使噬菌細胞排除被抗體包裹的外來顆粒。補體的激活，藉補體成份級聯反應相繼結合，以及蛋白水解分裂而繼續進行，可以經由『典型途徑』（classical pathway），以細胞表面上的抗原抗體複合體觸發。補體的激活，以外來細胞的攻擊和溶解而終結，而補體成份的釋放會引起局部發炎反應，而其他補體與噬菌細胞結合，則促使抗原抗體複合體的吞噬。【8】

補體蛋白質的活性

補體系統是發炎過程的主要路徑之一。先天或後天補體蛋白質缺乏時可引起不良後果，此為證明補體活體內(in vivo)生理活性的最佳佐證，補體系統有缺陷的個體容易一再受到化膿性(pygenic)細菌的感染，產生自體抗體(autoantibodies)及與免疫複合物有關的疾病，顯示補體系統與防禦細菌感染及處理免疫複合物，此點已在活體外(in vitro)研究獲得證實。

補體強化後造成的生理上效果：

1、 調理作用(opsonization)

2、 細胞活化作用(cellular activation )

3、 溶解作用(lysis)
 

某些補體蛋白質可附著於顆粒上產生調理作用，具有該種補體蛋白質受器的細胞可與調理過的顆粒結合並將之攝入。補體做為配體(ligand)與細胞表面專一性受器結合後可將細胞活化。補體系統活化時，補體蛋白質被水解，形成較易擴散的蛋白質小片段。多核球及巨噬細胞上具有專一性受器可與某些補體片段結合，而引起細胞運動(如趨化性)活化細胞。淋巴球及抗原呈現細胞表面也具有相似的受器可與已被補體調理過的抗原(以免疫複合物的形式)結合，使專一性免疫反應增強。補體活化的第三個生理效果是使細胞溶解，在雙脂層中的膜插入一個斥水性『拴塞』，進而破壞目標物的滲透平衡。

免疫複合體的結晶格子之大小被很多因素所影響，包括：1.反應質(抗體及抗原)的濃度2.抗體對抗原的親合力3.抗體和抗原兩者的價數，高價數有利於大結晶格子的形成員和抗補體的的古典路徑抑制血漿中的免疫複合體形成沉澱，而活化的替代路徑可溶解已經形成的免疫複合體沉澱，包括位於組織中的複合體。這些效應的機制牽涉到C3的共價併入至免疫複合體的結晶格子內。C3之結合會降低抗原和抗體之價數，故可擾亂免疫複合體的結晶格子形成的可能性。

免疫複合體活化補體的結果通常有益的。帶有C3的免疫複合體，可被單核吞噬系統的細胞輕易地從組織和血液循環中移走，可使複合的抗原分解。同樣的，靠著上面提過的機制複核體中的抗原極易引起抗體反應。然而，有些情形下生物體內不斷產生免疫複合體，此時免疫複合體所活化的補體是有害的。例如，在某些疾病中，像亞急細菌性心內膜炎(subocute bacterial endocarditis)和全身性紅斑性狼瘡(SLE)，免疫複合體的免疫效應主要是由補體系統而來。【9】

微生物（Microbiology）：

上圖（a）將antigen加入兩試管中，再將預測試的serum加入其中一試管中（b）再加入complement於兩試管中，（c）將指示細胞，與未達凝集濃度的抗體加入混合液中，若混合液中仍有補體存在，指示細胞會被溶掉，若補體已經被消耗殆盡，指示細胞不會被溶掉。【10】

百日咳桿菌(Bordetella pertussis)為絕對需氧的革蘭氏陰性桿菌，大小約0.2-0.5um x 0.5-0.2um間，單獨或成對存在，具莢膜、無活動性、不發酵。除非使用特別培養基如Bordet-Gengou media(內含去纖維馬血及cloxacillin)，否則很難從臨床檢體中培養出來。百日咳由於這嗜血桿菌Pertussis,現今稱為Bordetella。

普通生物學（Biology）：

上圖

1.抗體分子和pathogens member上抗原相接合；

2.補體蛋白分子連結兩個抗體分子；

3.補體蛋白被活化而在pathogen,s membrane上形成attack membrane complex(MAC)4. attack membrane complex(MAC)在細胞表面形成孔洞而使細胞lysis。【11】

心得報告：

雖然Jule Bordet在1919年獲的諾貝爾醫學獎距離現在已經有八十多年，但他對免疫學上的貢獻是受後人所肯定和敬仰。

Jules Bordet對人類貢獻：

1. 研究發現complement，利用complement fixation來診斷疾病，對某種疾病作正確診斷，而這些理論也是後來(A.von Wassermann)與(C .Bruck)尋求梅毒診斷的特殊反應之實驗基礎。

2. 研究發現woohping cough，現今稱Bordetella petussis。

3. 發明 woohping cough疫苗，讓許多人類免於死亡。

科學的進步就猶如學問的累積是一步一步的，從Watson與Crick發現DNA的結構開始，使科學家對生物的研究進展至分子層次，發展至今從人類基因圖譜的解碼成功邁向功能性蛋白質的研究，讓新一代從事科學研究的研究人員走的路更寬廣。

諾貝爾獎是個國際性的榮譽，而諾貝爾生理醫學獎便是生命科學領域的高榮譽， 雖然諾貝爾醫學生理獎一年頒布一次且受獎人最多三位，在全世界那麼多致力於科學研究的科學家來說，競爭非常激烈，但換各角度來看，在競爭的環境下會使科學的進步更加快速，而造福人類和地球上的生物，讓我們一起努力吧。

參考文獻：

1. http://www.almaz.com/nobel/medicine/1919a.html
2. http://www.nobel.se/medicine/laureates/1919/bordet-bio.html
3. http://www.nobel.se/nobel/stamps/1979.html
4. 諾貝爾生理.醫學(1901~1950)/橘文化事業股份有限公司/p137~140
5. http://www.findagrave.com/cgi-bin/fg.cgi?page=gr&GSln=bordet&GSfn=jules&GSbyrel=all&GSdyrel=all&GSob=n&GRid=6870&
6. 免疫學/盧夢佑/合圖書出版社/p176.177
7. 免疫學/王正怡/藝軒出版社/25.4
8. 免疫學/盧夢佑/合圖書出版社/p388
9. 免疫學/王正怡/藝軒出版社/ 13.1
10. Microbiology /Prescott/McGraw-Hill Highter Education/p778.779
11. Bilology/Campbell/Addison-Wesley /p855
12. 生物學/Sylvia S.mader，原著黃皓陽/編譯合圖書出版社/p681

本網頁內容由 生科系 黃惠鈺同學提供