1905年諾貝爾生理醫學獎

 Robert Koch

羅伯‧科霍 (Robert Koch) (1843-1910)

生平：

  • 1843年12月11日出生在位於德國中部的克萊斯索小鎮

  • 1862年進哥丁根(Gottingen)大學醫學院,並在病理科當助理員

  • 1864年6月4日因成績優異獲得研究生獎金的首獎

  • 1866年完大學教育

  • 1870婚後到東普鲁士一個小鄉村沃爾施泰當外科醫生，建立了一個簡陋的實驗室，並多年在此以做病原微生物研究

  • 1872作為醫學官員開始了對炭疽的研究

  • 1876年布雷斯旁公開表演的實驗證明炭疽桿菌是炭疽病的病因，並報告了炭疽病菌的生活史，是桿菌—芽孢—桿菌的循環，芽孢可以放置較長時間而不死。科霍認為每種病都有一定的病原菌，糾正了當時認為所有细菌都是一個種的觀點，因而興起了關於疾病來源的研究

  • 1878年發表了一系列有關外傷化膿的為生物學的研究而這些研究結果,實際上建立了現代微生物學所用的技術

  • 1880年科霍應邀赴柏林工作，在德國衛生署任職

  • 1881創用了固體培養基劃線分離純種法。改進染色方法，發現了當時未能得到的純種结核桿菌。他用實驗證明結核菌不管來自猴﹑牛或人均有相同症狀。並進而闡明了結核病的傳染途徑

  • 1882年3月24日科霍在德國柏林生理學會上宣布了結核菌是結核病的病原菌，並提出了柯霍氏原則 ，證明一種細菌是導致一種傳染病的病原菌所需滿足的條件，分別為：

  1. 該細菌可從其可疑傳染病的每一病例中分離到；

  2. 從體內分離到的該細菌可在體外培養並傳代數次；

  3. 體外培養並傳代數次的細菌可以使實驗動物發生相同的疾病；

  4. 該細菌可從接種的實驗動物中分離到。

  • 1883年親自率領醫藥專家，到遠東研究亞洲地區霍亂的病理學，並在埃及印度利用當時流行霍亂(Cholera)之機會,發現了Vibrio cholera ,證明其病原性病證明它是由飲用水,食物所傳播

  • 1890年他提出用結核菌素治療結核病

  • 1905年發表了控制結核病的論文，並獲得諾貝爾生醫獎

  • 1910年5月27日死於德國的Baden-baden

 貢獻：

  1. 炭疽：1876年，用他獨特的方法，把炭疽病原體培養在附著在玻璃片上的培養基上，詳細地觀察這個桿菌的成長過程，發現胞體（Spore）之形成，並證明Spore可以在不利環境裡生存很久，而在適當環境條件裡又可以發芽

  2. 1878年Koch發表了一系列有關外傷化膿的微生物學的研究。而這些研究結果，實際上建立了現代微生物學所用的技術，包括培養基、培養器皿、培養技術、攝影術，以及利用實驗動物分離細菌的方法，為現代微生物學樹立根基。所謂Pure culture也是他樹立的概念。

  3. 發現了結核菌（Mycobacterium tuberculosis），包括人及牛的兩種菌種。這個重大的發現於1882年3月24日正式在Physiological Society of Berlin發表，並在1890年tubercnlin，為鑑別病人患有結核與否提供了一個方法。

  4. 1883年在埃及印度利用當時流行霍亂（Cholera）之機會，發現了Vibrio cholera，證明其病原性並證明它是由飲水、食物所傳播的。

  5. 他的研究室培養了不少世界級的微生物學家，這些微生物學家遍佈全世界，遠至日本（如北里紫三郎），並發明了治療白喉、破傷風及重大感染病之治療方法。


概述：

從挖掘出來的早期人類中發現到有駝背的脊柱，這是結核病的一個病徵，在埃及亦發現感染肺結核的木乃伊，肺結核的描述可回述至希波克拉底(Hippocrates 西元前460-377)早期所記在身體部位一些不同的、無關聯性的病痛，現在知道是不同形式的肺結核病，例如：癆病（肺結核）、波特氏病（脊柱結核）…等。而結核病又被稱為白色瘟疫（white plague），在1882年Robert Koch博士利用蔡司顯微鏡發現桿菌是導致結核病的原因，此桿菌為結核桿菌【Fig.1】，無芽胞，對乾燥或消毒之作用，比其他不帶芽胞致病桿菌之抵抗力為強，於暗處乾燥之痰液內，可生存6至8年，若隨塵土飛揚，不受日光照射仍可生存8至10天，痰內之結核桿菌在光直接照射下，要經20至30小時方被殺死。但對溼熱之抵抗力小，以巴氏消毒法滅菌時，即足以將其置於死地。痰內之結核桿菌不易以普通化學消毒劑殺滅，用5%石碳酸需作用24小時方可將其殺死。

【Fig.1】結核桿菌，結核病是一種名叫結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis 簡稱結核桿菌）所引起的傳染病。長度少於4微米，寬度少於0.6微米，但是經過特殊的染色之後，在顯微鏡底下可以很明顯的看到紅色棒狀。

 

結核桿菌種類甚多，主要有人型、牛型、鳥型三種。對人致病的結核桿菌，主要為人型與牛型，可由呼吸道或胃腸道感染。其傳染途徑為人體任何部份都可以發生結核，以肺結核最為多見，其他則為腸、胃、皮膚、腦、骨髓及腦膜等處結核。傳染方法主要為吸入感染與經消化道感染。

科霍發現了結核菌後，不到10年後又發表結核菌素（tuberculin），最初的「舊結核菌素」（簡稱O.T.），是從培養結核菌的培養液中純化出來的物質，其中不僅含有結核蛋白也有營養素，這些蛋白質由結核桿菌直接取得或間接與之有關，原本柯霍希望它可以用來治療結核病，但這項嘗試並未成功，反倒是發現它可以用來診斷結核菌感染 。但柯霍的結核菌素內含太多物質，也含有培養液中原有的蛋白質，1934年賽伯特（Florence B. Seibert. 1978-）將結核菌素經過近一步純化，稱作結核菌素純化的蛋白質衍生物（tuberculin purified protein derivatives），縮寫為PPD。1941年賽柏特又製造出PPD-S，隨後成為PPD效力的國際標準。世界衛生組織和聯合國兒童基金會贊助在瑞典生產名為RT23的PPD自1958年開始在世界各國廣泛地被使用，估計至今大約已經施打了20億劑以上的PPD。結核菌素試驗是以過敏現象為基礎，一般來說，動物對不屬於其本身體內成分的蛋白質敏感，在結核病時，已受結核桿菌感染或接種結核疫苗的人或動物會對結核菌素發生過敏反應。過敏反應非常靈敏，只要極少量結核菌蛋白即可誘發，另一方面，將大量的結核菌素注入正常未過敏者體內，都不會引起各種反應。結核菌感染的人即使在感染消失後很長一段時間仍可在結核菌素試驗時產生過敏反應，專家們對其意見反應不一，有人認為儘管臨床試驗無法證實，但具活性之結核菌仍持續長時間的存在於體內，而另一些專家則認為日常生活中與結核桿菌頻繁接觸可維持過敏狀態；因此實際上過敏反應只意味著曾受結核桿菌感染或正在發生感染，至於感染有無致病則此實驗無法區分。

結核菌素剛開始用於治療時令人膽戰心驚，1890年，在柏林召開的第十屆國際醫學大會上，科霍宣佈發現了一種預防甚至治療結核病的物質，令全場為之一振，這個消息很快的傳開，各地的結核病患紛紛湧向柏林，以尋求這種治療用品，剛開始，科霍不願透漏其「療法」內容，直至第二年強大的道德壓力才使他公開，但過沒多久，結核菌素可治療結核病就不在有人相信。自科霍的研究公開後，後人對結核菌素的評價乃基於二個前提之一：（1）在結核病灶周圍發生對結核菌素的過敏反應是有益的，或者是（2）這種反應是有害的。而兩者都有理，因為兩方面都有實驗動物支持證明。而科霍支持前一種觀點，他相信即興炎症反應促使結核桿菌死亡，因而是治療肺結核的一種方法。

1891年,免疫學上提出了有名的「柯霍現象」，簡而言之就是將結合桿菌接種到一隻健康天竺鼠的大腿上，感染結核菌後，在接種的部位會出現一個硬結，兩週後發生潰爛，直至數月後動物死亡時傷口仍未癒合。科霍發現結核桿菌在接種部位增殖，並隨著引流此部位的淋巴管擴散出去，緊接著局部淋巴腺體因被感染而腫脹,最後結核桿菌經由血流擴散到全身。由於不可控制的擴散和全身感染，終造成死亡。以上所述的發生經過，是天竺鼠初次受到結核桿菌感染的特徵性變化。科霍的第二個實驗即是利用在一個月前以接受如前所述的初次感染結合的天竺鼠，在其對側腿進行再次的結核菌接種，但再次接受接種的部位發生了迥然不同的現象，在一或兩天之內，第二次接種的部位開始變硬、變暗紅，幾天後表皮潰瘍，然後該部位的結痂快速脫落並癒合。科霍發現接種在此部位的結核桿菌被侷限在一點，沒過多久即告死亡，而擴散到淋巴管的情形也明顯的減少。這個試驗很清楚的顯示：在監隔兩次接種的一個月中，結核桿菌天竺鼠以獲得不同的反應行為，因此在第二次接種時能侷限並殺死結核桿菌。

依此類推，如果我們能製造出一種物質（疫苗），來取代第一次結核感染，並引發人體的免疫機轉，那麼當結核桿菌真正來襲時，它就會落入第二次感染的處境，即人體已有了較強的抵抗力了【Fig.2】。這樣的理論建構，接上巴斯德的疫苗原理，就構成了卡介苗誕生的基礎。 巴斯德在1882年所確立的疫苗製作基本原則是減毒菌種（attenuated forms of virulent bacilli）。將菌種減毒，降低其侵犯人體的能力，但是在某種程度上，它依然得以在人體內繁殖，而產生一種輕度自限性的人體反應，藉以強化人體對日後全毒菌種侵犯時的抵抗力。

【Fig.2】

 

而巴斯德也曾經表述過如下的見解：減毒菌種作為一種疫苗，只是預防接種的第一步。往後應該會出現無生命的萃取物，同樣能有效地引發身體的免疫機轉，名之為化學疫苗。

理論上卡介苗作為一種疫苗，是要取代自然感染。所以，接種的對象應該是完全未受結核感染者。而辨認結核感染與否的最佳利器，正是結核菌素測驗。結核菌素測驗陽性者，已經感染結核了； 卡介苗的施打對象，是那些結核菌素測驗陰性者。如果卡介苗接種成功的話，結核菌素測驗將在三到六週內，由陰性轉為陽性。這種轉變（ conversion），確認人體對結核的抵抗力已經成功培養出來。

這一整套關於卡介苗的觀點和接種原則， 迄今未變，依然是突之不破的理論典範。

三月二十四日，這是紀念科霍發現結核菌的日子，現在被訂為世界結核病日科霍發現結核桿菌及其治療方法，這一重大發現被認為是現代醫學史上的一項輝煌成就。1982年，在科霍發現結核桿菌100周年之際，國際防癆和肺病聯盟倡導每年的3月24日為“世界防治結核病日”，1996年，世界衛生組織（WHO）針對全球結核病惡化的情况，為進一步推動全球預防與控制結核病的宣傳活動，決定將每年的３月24日定為“世界防治治核病日”。

 

Reference：

本網頁內容由 生科系  呂昀同學提供