1999年諾貝爾生理醫學獎 

Gunter Blobel

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成人個體由百兆個細胞組成,每個細胞含有10億個蛋白質,每個蛋白質不停地執行重要的生理功能,因此新合成的蛋白質必須能夠準確地輸送到細胞內特定的部位(膜包裹的胞器)或細胞外部。如果細胞蛋白質沒有輸送訊號,細胞核怎麼能得到所有核蛋白來維持遺傳物質DNA的功能,粒腺體又怎麼能得到其特有蛋白來合成細胞活動必需的能量。新合成的蛋白質如何輸送到正確的胞器膜包上?蛋白質又如何正確地穿越胞器呢?最早提出實驗證據與觀念模型,清楚地解釋了這基本而重要問題的即是德裔美國科學家布洛貝爾(Gunter Blobel)。他發現細胞如何以蛋白質的訊號序列 (signal peptide) 控制蛋白質在細胞內的運送 (transport) 與定位 (localization),而榮獲今年的諾貝爾醫學獎。他對細胞內蛋白質訊號序列的研究,解釋了蛋白質如何在生物細胞內的正常輸送, 此研究結果己應用於研發對抗遺傳性疾病的藥物。(本段引用http://microbiology.scu.edu.tw/micro/people/Blobel.htm http://www.medlib.ncku.edu.tw/people/1999.html


       他的發現對現代細胞生物學影響至鉅,人類許多遺傳疾病都是因為這些蛋白質的化學訊號在體內傳送出了差錯所導致。這些疾病包括造成幼年腎結石的原發性高草酸鹽尿症、家族性高膽固醇血症及蛋白質纖維囊腫等病變。他的研究不僅有助於深入了解人類基因,也有助於藥物研發,讓疾病治療所需的特殊蛋白只朝有接受體的細胞作用;也等於更有效地利用細胞的「蛋白質工廠」,製造對抗疾病的藥物。因此,他的研究,讓人類對抗疾病有了重大進展。


        許多藥物都是以蛋白質形式製造,例如胰島素、生長激素、紅血球生成素和甘擾素等。另一方面,科學家對蛋白質傳送到細胞不同部位的種種認識,有助於採新藥朝細胞內特定缺陷部位下手。科學家能重新「設定」細胞,對未來的細胞治療和基因療法意義重大。一九七○年代初期,發現新合成的蛋白質有內在訊號,是指揮這些蛋白質去向所不可或缺的。他往後二十年,他精確找出這些分子機轉。布洛貝爾的研究已廣為全球科學家及製藥業者採用。(以下引用http://microbiology.scu.edu.tw/micro/people/Blobel.htm)

蛋白訊號理論
         他發現細胞內新生成的蛋白前端帶有特定的訊號序列,經細胞質中SRP的辨識而暫停合成,等到該蛋白被帶到適當的內質網膜(endoplasmic reticulum membrane)位置,完成送達(targeting)工作再繼續合成蛋白,並且同時藉分解GTP能量來進行轉位(translocation)進入內質網,再從內質網朝高爾基體的細胞外方向輸送。這種「蛋白訊號」理論已經被廣泛地運用於解釋粒腺體、葉綠體、融脢體 (lysosome) 等許多胞器蛋白的輸送。布洛貝爾的這項發現適用於酵母菌、植物、及動物細胞的蛋白輸送。

 

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圖一. 蛋白質的「訊號序列假說」.

細胞內蛋白質是由聯結在內質網 (endoplasmic reticulum) 的核酸核蛋白糖 (ribosome)所合成。新合成的蛋白質前端 (N端) 帶有特定的訊號序列,經細胞質中訊號辨識粒子 (signal-recognition particle) 的辨識而送此蛋白質到內質網膜 (endoplasmic reticulum membrane) 的通道 (channel) 位置。繼續合成中的蛋白質因此可以通過通道,此時訊號序列被分解, 而完整的 (mature) 蛋白質被釋放到內質網的內腔 (lumen) ,再從內質網向外

 

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圖二.蛋白質是直接經由訊號序列所媒介輸送.

  胞器具有特定功能,而蛋白質的訊號序列就如同寄信的郵遞區號,能讓蛋白質跨越障礙送到細胞內不同的胞器,或被送出細胞外。蛋白質的「訊號序列」理論已經被廣泛地運用於解釋粒腺體 (mitochondrion)、葉綠體 (chloroplast)、消解體 (lysosome) 等許多胞器中蛋白質的輸送過程。布洛貝爾的這項發現可以解釋蛋白質在酵母菌、植物、及動物細胞內與外的輸送。(圖引用http://life.ac.cn/xyls/nobel-med99c.htm)

 

 

  蛋白質訊號理論可以解釋許多臨床遺傳疾病:醫學上疾病導因於蛋白輸送缺陷的例子很多,譬如赫勒氏徵候群(俗稱第一型「黏多醣過多症」)就是病人無法將分解黏多醣的酵素修飾、輸送到消解體胞器內,而導致尿與組織中有過量的硫酸軟骨素和硫酸肝素,臨床症狀出現骨骼異常、臉部變形、角膜混濁及心智缺陷。其他酵素缺陷的遺傳疾病還有肝臟累積過多蛋白質的高雪氏症及肝醣貯積症。

        另一個例子是家族遺傳型高膽固醇血(familial hypercholesterinemia),因為病人輸送低密度脂蛋白受器到細胞表面的能力有缺陷,或者低密度脂蛋白受器蛋白本身有缺陷,無法代謝膽固醇而使血液中含量高出正常值很多,常導致病人在童年即死於心臟病。其他的例子還包括兒童腎結石有關的原發性高草酸鹽尿症(primary hyperoxaluria)及囊腫纖維病變(cystic fibrosis)。

        蛋白訊號理論與蛋白輸送的基礎研究,也廣氾地應用於製藥及農業生產。譬如新近研發的幾種治療癌症的新藥就是致癌蛋白Ras在內質網脂化的抑制劑,這一類的藥正是運用蛋白輸送原理,使致癌蛋白修飾不完全而無法輸離內質網,迫使癌細胞分裂的訊息傳遞不足而毒死癌細胞。除了上述抗癌藥物,治療遺傳疾病用的胰島素、生長荷爾蒙、酵素等,都可以利用蛋白訊號理論來調整細胞內部蛋白輸送,大大提高蛋白藥物的產能。

        布洛貝爾的成就,應不僅僅於對人類疾病的治療上,即使應用在植物基因改良上,也很有貢獻,甚至會影響所有生物界。過去要改良植物或農產品,只是將要改良的胺基酸合成物,直接送到細胞質中,但均未能發生作用。而布洛貝爾解開進出細胞密碼後,科學家便可根據所經路徑的排列密碼,重新排列胺基酸的尾端;如此一來,就可以直接到達要改良的細胞,而不是像無頭蒼蠅或空包彈,瞄不準目標。而此一理論,適用於酵母菌、植物、及動物細胞的蛋白質輸送,而在許多人類的遺傳疾病就是因為特殊的蛋白質訊號與輸送機制出了差錯。他的發現也被製藥界用來改造細胞成為「蛋白工廠」,大量地合成重要的醫療藥物。可見其造成的深遠影響。

遺傳的疾病是因為蛋白質送錯了地方
        布洛貝爾在卅年前對細胞蛋白質分送過程還無法解釋的年代,提出細胞導引訊息的學說,解釋為何細胞可以正常作用,對基因療法、植物改良到細菌的研究都有貢獻。過去很多遺傳性疾病被認為是蛋白質壞掉造成的,在布洛貝爾的學說提出後,慢慢地被發現,其實可能是蛋白質的導引訊息錯誤,蛋白質的分送過程產生問題,使蛋白質不能到該去的細胞上產生作用。

        布洛貝爾理論可以解釋許多遺傳疾病何以發生。例如原發性高酸草酸鹽尿症、家族性膽固醇高血症及纖維囊腫、糖尿病等,都是細胞的新陳代謝出了問題;亦即原本體內釋放特定蛋白質,應跑到某一組織內,但是,由於蛋白質N端的胺基酸排列不正確,等於沒有正確的鑰匙,有問題的蛋白質便到不了目的地,而在體內亂轉,或在原釋出的部位累積下來。而需要該蛋白質的組織等不到它,釋出該蛋白質的組織又累積許多不需要的蛋白質,當然會生病出狀況。

        過去治療這些遺傳疾病,均是以細菌或酵母菌培養病患所缺乏的組織,再加以植入細胞,但並不清楚細胞中胺基酸排列的奧秘,治療效果當然不好。有了布洛貝爾的發現,科學家可以製造純度更高的蛋白質,且將這些「解藥」導引至最需要的組織,治療成效也相對提高了。

        有一些罕見的遺傳性疾病,例如高雪氏症、肝醣貯積症第二型現在能以酵素治療,就是與布洛貝爾的學說有關,過去研究時發現酵素的細胞接受體沒有接通管道,在修剪細胞尾端以後就可以接通,其實就是讓蛋白質可以到該去的細胞發揮作用。

        布洛貝爾的研究提供了一個遠景,我們若能了解細胞內蛋白質受體的所有位置,就可以針對特定目標,設計藥物,治療疾病,不過,布洛具爾的研究仍在基礎階段,他的論文大都發表於生物化學、分子生物學領域,但布洛貝爾的蛋白質研究可說是解答了生命的最根本謎底,是臨床醫學的重要基礎。

為罕見疾病兒照亮生路
        關於布洛貝爾細胞蛋白質訊號序列的發現,日後也將造福許多罕見疾病兒;他為遺傳疾病的藥物開發和研究,點亮了一盞明燈。除了目前已有患者開始接受治療的高雪氏症外,肝醣貯積症第二型及黏多醣症第一型的酵素療法,都在這個理論的啟發下,陸續成功開發出治療藥物,讓這些過去來不及長大的孩子,能擁有更光明的明天。


        許多蛋白質缺陷的罕見遺傳疾病,如高雪氏症及肝醣貯積症,早就發現疾病成因,理論上對症下藥,應該不難;但早期研究者雖然合成出患者所需的蛋白質酵素,但歷經多次動物實驗,都因酵素無法在體內發揮作用,而不斷失敗。後來才發現,原因就出在合成的蛋白質酵素,缺乏細胞受體的管道,因而沒有運送到需要的地方,補充的蛋白質根本起不了作用。細胞蛋白質訊號序列的發現,帶給研究人員極大的啟發,他們在修飾細胞尾端的胺基酸密碼後,才讓這些合成蛋白質酵素,得以作用在需要的地方,以發揮功效。


        酵素療法受惠的高雪氏病患,經過藥物治療後,病患過去因蛋白質堆積導致的肝臟腫大、骨骼碎弱等情況,都大為改善。酵素療法機轉的關鍵解開後,各類蛋白質缺陷的遺傳疾病便陸續開發出治療藥物。肝醣貯積症第二型、黏多醣症第一型都已完成動物實驗,最近相繼通過美國食品衛生管理局(FDA)核可,開始進行人體試驗,可望在短期內引進國內。此外,黏多醣第二型也將展開動物試驗,未來,相信會有更多的罕見病兒都會有藥可醫。

細胞訊息傳遞   未來抗癌抗愛滋關鍵
        研究細胞內蛋白質訊號序列的研究,解答生物體細胞內正常運作之鑰。這種極為基礎的研究,外界看似冷門,其實,這不僅是分子生物學的敲門磚,也是最近生物醫學研究的主流。

        布洛貝爾的研究領域,從某一種蛋白質進入細胞內及訊息傳遞過程,進而影響細胞是否發揮正常功能;這種非常基礎的科學研究,外人若以為它對臨床醫學沒有什麼直接的貢獻;只是「見樹而不見林」的看法,其實它的貢獻廣泛而深遠。研究細胞內蛋白質的訊號序列,在細胞分子生物學領域中,是極上游的階段。縱觀近一、二十年來諾貝爾醫學獎得主的研究主題,幾由分子生物與基因遺傳領域的學者獨領風騷,便可知道這兩個學門不僅是解釋生命現象的依據,也是未來破解人類致病原因的利器。舉凡基因調控的過程,細胞內離子通路、細胞訊息傳遞,都著眼於如何解決醫學基本問題,進而瞭解人類疾病的病因,尋求治病之道。

        以細胞內訊息傳遞為例,這種微小的變化,其實攸關細胞活化、活動停滯或細胞凋亡的機制,稍一出錯,就會帶來生物體不同的變化,或造成疾病,腫瘤生長,也與它有關。傳統的生物化學只對蛋白質定性、定量的分析,但隨著近年來分子生物學的進展,包括蛋白質的結構、作用,以及它在細胞之間的活化過程,逐漸被醫學界發現它扮演舉足輕重的角色,若能透過藥物予以強化或抑制,便可達到治療疾病的目的。

   

       
布洛貝爾 榮獲1999年諾貝爾醫學獎論文
Neris Bonifaci, Junona Moroianu, Aurelian Radu, and Gunter Blobel
Karyopherin beta 2 mediates nuclear import of a mRNA binding protein

 

參考資料:

1.    http://microbiology.scu.edu.tw/micro/people/Blobel.htm

2.    http://life.ac.cn/xyls/nobel-med99c.htm

3.    http://www.medlib.ncku.edu.tw/people/1999.html

 

 

 

 本網頁內容由 生科系  李岳錡同學提供