一、
作者簡介
Robert F. Furchgott (7)
於1916年七月4日誕生於美國South Carolina的Charleston，他的研究工作是在紐約布魯克林的SUNY
Health Science Center的藥理學部門裡進行，主要的研究為：藥物造成的血管內皮細胞收縮及擴張。Robert
F. Furchgott曾做過一個實驗：將切下的一段血管切開成為一條長條狀，再垂直吊起來，測量長度，在加入藥物後，同樣測量處理過後之長度，發現此二測量值的比值，與先前預測的結果並不同，然而，再反覆的幾次實驗中，也同樣得到相同的結果。這件事讓Robert
F. Furchgott感到疑惑，為什麼相同的藥物有時候造成血管收縮，有時候卻造成血管舒張呢？Robert F. Furchgott開始懷疑：血管的「內皮細胞完整或損傷」的決定了「血管壁收縮或擴張」的結果。於1980年他完美的實驗成功地呈現：乙醯膽鹼只有在內皮細胞完整時才會擴張血管壁。他認為血管壁之擴張是因為完整的內皮細胞製造出一種未知的訊息傳導物質而造成血管平滑肌肉放鬆之故。他命名這種訊息傳遞物質為EDRF（endothelium-derived
relaxing factor，從內皮細胞得到的放鬆因子），他的發現引領大家去確認這個訊息傳導物質到底是什麼？(10)
Ferid Murad (7) 於1936年9月4日誕生於印地安內州的Whiting，現在居住於美國德州的休士頓市，他的研究工作在德州大學的基礎醫學研究部門（Department
of integrative Biology，Pharmacology and Phsiology）進行，Ferid Murad本人是臨床醫師又是藥理學研究者，他分析硝化甘油與相關之血管擴張藥物是透過何種機轉去發揮效果。於1977年發現：硝化甘油是經由釋放NO而使得血管平滑肌放鬆的。這個結果令人困惑，一種特殊的氣體NO竟然可以調控重要的細胞功能。而且，包括乙醯膽鹼等的內生性因子，也經由NO去發揮作用。然而，在他提出的當時並沒有足夠的實驗證據支持他的想法。(10)
Louis J Ignarro (7) 於1941年5月31日誕生於美國紐約布魯克林，現居住於加州洛杉磯，於UCLE School of Medicine的分子及藥理研究部門裡進行基礎醫學研究。進入EDRF的生化結構探索領域，於1986年證明「所謂的EDFR就是NO」，Furchgott提出的「從內皮細胞得到的放鬆因子」已經被解答。(10)
二、摘要
Nitric oxide (NO)是一種生物體中的氣體訊息傳遞物質。由某一細胞分泌出此氣體訊息傳遞物質，接著穿透過另一細胞之細胞膜並調控了此細胞之細胞功能，此發現是生物學上訊息傳導的一項新發現。NO訊息分子的發現獲頒了1998年的諾貝爾生理醫學獎。(7)
三、背景
NO是一種簡單且常見的空氣污染物，可執行重要的生化功能，而令人特別驚訝的是，NO具有一項特性，與其他的訊息傳導物質（各種神經傳導物質、荷爾蒙）不同，即NO非常不穩定，以致於在十秒鐘之內就完全被代謝分解掉了。(2)
當NO由動脈的最內層細胞（內皮細胞）產生之後，迅速地擴散至血管下層的平滑肌肉細胞，而抑制血管肌肉細胞的收縮，造成動脈管徑的擴張。如此，NO便可控制血壓與血液的分佈，而預防血栓的形成。(10)
其他研究者進一步的研究結果確認：NO不但是心臟血管系統中最關鍵、重要的訊息傳遞物質，也同時具有許多其他的功能。目前，已明確了解NO是神經系統中的訊息傳遞物質，當NO被神經細胞製造出來之後，很快速地擴散至附近所有細胞，調控多種神經功能（從腸胃蠕動到行為表現…等等）。 NO也是人類抵抗外來感染的武器，當NO被白血球（例如巨噬細胞）大量製造之後，它可以抵抗細菌與寄生蟲。NO亦可調節血壓及各個不同器官的血流量。NO存在於絕大多數的生物體內，可由各式各樣的細胞所產生。(2)
四、發現過程(1)
乙醯膽鹼於動物實驗中証明確實可使血管擴張，血壓下降。
於1953 Furchgott 利用組織浴器 (organ bath)，經體外實驗証明乙醯膽鹼促進血管肌條的收縮。此現象與體內實驗結果不相符。他的解釋是體外實驗並無神經的作用。
在60及70年代其他人陸續都研究出只有高濃度的乙醯膽鹼使血管收縮，低濃度的乙醯膽鹹使血管擴張。
在1978 年 5 月 7 日，Furchgott的技術員
David Davidson，利用血管環的方式以乙醯膽鹹為刺激劑，測試其他藥物對血管舒張反應。但是由於他不小心弄錯加藥的步驟，意外的發現乙醯膽鹼可導致血管擴張，屢試不爽。懷疑原因是由於血管段製備方法由肌條變為環狀所致。他再度將製備方式變為肌條狀發現乙醯膽鹼引發之舒張反應不再出現。重覆此實驗，仔細觀察後發現，製備之肌條內側因氣泡的產生，而常常造成血管壁的磨擦，進而懷疑是否因血管內皮組織的摩擦受損，影響血管收縮功能。為証明此，他以不同的方式摩擦血管環內壁，再給予乙醯膽鹼刺激，發現乙醯膽鹼無法使血管產生舒張的反應。因而，他發現血管內皮細胞會釋血管擴張因子(EDRF) 使血管平滑肌舒張，領導出往後的研究。
在Ferid Murad MD, Ph
D. 學生時代時，對訊號傳遞 (signal transduction)及二級訊息傳遞物(second messengers) 感興趣。 由於從各種組織中均可測得cGMP，推測cGMP可能為一種二級訊息傳遞物（second
messengers）。因此，在70年代初期他的研究著重於guanylate cyclase特性的探討。由於guanylate cyclase可將GTP轉化成cGMP，順理成章地推測任何可以活化
guanylate cyclase 的酵素皆可調控細胞內cGMP含量，進而影響細胞功能。然而在分離這酵素的過程中，發覺這些酵素不僅存在於細胞膜上，也存在於細胞漿中。分布不同之酵素亞型，化學反應動力也不相同。於細胞膜上的酵素是藉著刺激物與受器結合以後而活化但是細胞漿中的酵素是如何受到何種物質刺激而活化呢?
經測試後發現三氮化物(azide)，硝基氰酸鹽(nitroprusside)，三酸甘油酯含硝基之化合物均可使細胞漿中的guanylate
cyclase活化。這些化學藥品於自發性化學反應下均可產生nitric oxide (NO)。再者，這些含硝基之化學藥品活化guanylate cyclase之過程，會受到氧化還原劑血基質蛋白(heme protein)的影響。從此確定NO是活化guanylate cyclase主要物質。
由於三酸甘油酯使血管擴張，由NO所活化而產生的cGMP如何影響肌肉收縮？已知肌凝蛋白輕鏈(myosin
light chain)之去磷酸化會導致平滑肌舒張。因此他們進步一觀察cGMP是否會產生myosin light chain去磷酸化？
經實驗証實：含硝基之化學藥品（包括三酸甘油酯）釋放NO。藥物產生之NO活化平滑肌的guanylate
cyclase，進而產生cGMP，cGMP使肌凝蛋白輕鏈去磷酸化，產生血管平滑肌舒張。這個結果帶領他們成為諾貝爾獎得主。
於1977年，Ferid Murad 提出他的理論：硝基化合物釋放NO，活化細胞漿guanylate
cyclse，產生cGMP，使血管平滑肌舒張。因此他們進而尋找於生理狀況下，是否產生內生性的NO？
於1980年，Robert
Furchgott 提出他的理論：乙醯膽鹼於體外可藉由內皮細胞分泌EDRF而產生血管平滑肌舒張，因此他們想一步確定EDRF這分子到底是什麼？
就在這兩個實驗室陸續發表他們的理論後，Ignarro投入EDRF的陣營。
首先他收集乙醯膽鹼刺激胸主動脈血管環後所遺留之培養液（內含EDRF），再觀察此一培養液對guanylate
cyclase之活化作用發覺這培養液的確活化guanylate cyclase。當這培養液中加入各式氧化、還原及抗氧劑亦影響其對guanylate
cyclase活化的程度血基質蛋白也有類似作用，其結果與Ferid Murad之理論相同，因此他進一步測量這培養液之NO，發覺NO之產生量與guanylate
cyclase活化量成正比，此一實驗証實他的推論：「EDRF即是NO」並在1986即提出他的理論模式（圖一），此一模式與現今之（圖二）架構非常吻合，他的理論架構乃是支持他獲得諾貝爾獎之主因。
(1)
五、 圖示說明(11)
六、 貢獻
對於當前藥物研究之貢獻：(2)
1.心臟：在動脈硬化形成時，內皮細胞失去產生NO的能力，然而，經由硝化甘油（nitroglycerin）的治療可以提共NO的供應。因為知道NO是一種訊息傳遞物質，所以目前心臟科藥物的研發方向正朝著製造這方面更有效且專一性的心臟藥物。
2. 休克：細菌感染可能造成敗血症而產生循環系統休克，在這種狀況下，NO扮演一種不利的角色。當白血球遇到細菌產物時會釋放出大量的NO去擴張血管，以便引來更多白血球或發炎物質，但是，血壓卻因而下降，進一步使得患者失去意識。在這種狀況下，NO合成的抑制劑在加護病房中的治療上非常有用。
3. 肺臟：加護病房的病危患者也可能使用吸入NO的方式治療，因為它提供良好的治療結果且能救命。例如：NO可以用來治療嬰兒肺部過高的血壓。
4. 癌症：白血球不但使用NO去殺死細菌、黴菌、寄生蟲等感染原，而且使用NO去對抗癌症細胞。因為NO可以引起Apoptosis（programmed
cell death，計畫性細胞死亡），所以藥理研究者目前正嘗試使用NO去抑制癌症細胞的生長。
5. 陽痿：NO可以擴張陰莖內動脈管壁而引起勃起，這個發現引導治療陽痿的藥物研發。
6. 其他：NO對於我們辨識不同的嗅覺氣味功能非常重要。NO對於記憶的形成也很重要。
總而言之，NO是一種存在時間非常短的內生性氣體，它在體內扮演訊息傳遞的角色。NO從某一個細胞製造出來之後，穿透細胞膜而到達另一個細胞內，控制該細胞的某些重要功能。
NO在臨床上的應用：(9)
現今已確認也是心血管系統外一種重要的訊息傳遞分子，並且是醫學上的重要工具。
