重大疾病的新藥發展
1988年的諾貝爾生理醫學獎頒給了三位藥理學家：Sir
James W. Black (1924-)、George H. Hitchings (1905-1998) 和Gertrude B. Elion (1918-1999)。主要是因為他們對於一些重大疾病之新藥研究發展的重要貢獻，包括發展一系列治療心臟病、胃潰瘍、痛風、白血病等的藥物。
〈Sir James W. Black〉
James W. Black於1924年出生於蘇格蘭，1964年於St. Andrews大學醫學院畢業後，在大學教了一陣子書，就加入帝國化學公司(Imperial Chemical Indusries Ltd. )，從事藥物研究工作。Black 當時主要想利用化學修飾的方法，來改變一些激素，特別是catecholamines這一類的活性。(註1)
Catecholamines這一類激素是一種神經傳導物質，是amino acid tyrosine的衍生物，會經由兩種不同的受質：α–adrenergic recetor和β–adrenergic receptor來影響平滑肌及心肌的收縮。(註2)
《治療心血管疾病及高血壓》
Block為心血管疾病的藥物治療提出了新的概念。以前都是利用藥物增加氧氣對心臟的輸送量；Block則利用阻斷β–receptor來減少心臟對氧氣的需求，因此減低了心臟的負荷量。基於受質阻斷劑的想法，Black 發展出第一個臨床上有用的β阻斷劑—pronethalol(1962)。由於體內的epinephrine會經由β–adrenergic receptor 加速心跳及心肌收縮，而加重心臟病人心臟的負擔。這個β阻斷劑會和epinephrine競爭與β–adrenergic receptor結合，因此減弱epinephrine傳遞的訊號，進而減緩心跳、放鬆心肌，成為一個非常有效的心臟病藥物(註3)。後來Black又進一步研發出propranolol (1964)，這類的藥物被廣泛的用在一些心血管疾病(心絞痛、心肌梗塞)及高血壓，可有效降低心絞痛造成的死亡率。Propranolol的發展不只在臨床治療上有重要性，也開啟了對β–receptor在生理學上所扮演的角色的研究。(註4)
(註1) 科學月刊著，2001，諾貝爾的榮耀:生理醫學桂冠，p.94，天下遠見出版。
(註2) Wayne M. Becker, Lewis
J. Kleinsmith, Jeff Hardin, 2000, The world of the cell, 4th edition,
p.254, p.291.
(註3) 科學月刊著，2001，諾貝爾的榮耀:生理醫學桂冠，p.96，天下遠見出版。
《治療胃潰瘍》
Black於1972年又研發出cimetidine，用於治療胃潰瘍。其作用機制類似propranolol，為一種receptor阻斷劑，會與第二型的histamine(簡稱H2 ) receptor結合。由於胃酸過多是形成胃潰瘍的主因，而histamine會刺激胃酸分泌。Histamine receptor有兩種：H1-receptor及H2-receptor，H1-receptor在當時已被研究出可用antihistamines來阻斷其作用，但對H2-receptor無效，因此Block的研究主要針對H2- receptor。一開始合成出一種叫metiamide的物質可治療胃潰瘍，但在少數的病例中，會誘發粒性白血球缺乏症(agranulocytosis)的產生(註4)。後來Block又成功的發展出另一種藥物–cimetidine，不但可以阻斷histamine刺激胃酸分泌的作用，還可同時減低其他因神經和內分泌作用所引發的胃酸分泌，對於治療胃潰瘍有顯著的成效，而無其他副作用。(註5)
H2-receptor阻斷劑的研究為胃潰瘍的治療帶來了新的概念，並以類似的機制和作用發展出一系列的新藥。
〈George H. Hitchings and Gertrude
B. Elion〉
Hitchings 1904年出生於美國華盛頓州。在西雅圖的華盛頓大學唸完學士和碩士之後，前往哈佛大學取得生物化學博士學位，1944年進入衛康藥廠，退休後仍擔任衛康藥廠的榮譽研究員。(註6)
Elion 1918年出生於紐約市，1937年獲得Hunter學院生物化學學士學位。由於當時的美國充滿性別歧視，因此使得身為女性的Elion無法順利的作研究工作。之後，第二次世界大戰爆發，由於徵召了各行各業的男性上戰場，使得女性多了許多就業機會。Elion因此有機會受雇於衛康藥廠，成為Hitchings的助手，以後，更從助手的身份提升成為Hitchings的研究合作夥伴。
(註4) http://www.nobel.se/medicine/laureates/1988/press.html
(註6) 科學月刊著，2001，諾貝爾的榮耀:生理醫學桂冠，p.98，天下遠見出版。
Elion和Hitchings自1945年開始合作，他們改變了傳統發展新藥的方法。在以前，藥物學家都採用「試誤」的方法，將許多化學藥品一一試驗，看看是否能找到有效的藥(註7)。Elion和Hitchings卻研究正常的人類細胞和癌細胞、原生動物、細菌、病毒間核酸代謝的不同，進而發展出一些藥物只會對異常細胞產生傷害，卻不會傷害正常細胞。他們藉由研究Lactobacillus casei這種細菌的生長，而了解核酸合成的代謝路徑，並進而發現在核酸代謝時可利用的抗代謝物( antimetabolites )(註8)
《治療白血病》
1948年，Elion及Hitchings發展出一種藥物–diaminopurine，為一種adenine antagonist，可抑制L. casei 的生長，但在臨床應用上卻會對病人產生有毒的副作用。(註8)
後來他們又發展出另外兩種治療藥物，thioguanine (1950)和6-mercaptopurine (1951)。Thioguanine和6-mercaptopurine會抑制細胞內purine的合成，由於癌細胞生長快速，需要大量的purine作為DNA合成的原料，因此一但purine的合成被抑制，癌細胞的生長也會跟著受影響。後來他們將6-mercaptopurine修飾成azathioprine，希望能增強對血癌細胞的傷害，但結果不理想，卻被另一個研究小組意外發現azathioprine對一些自體免疫疾病治療效果非常好，同時還能預防器官移植所引起的排斥作用。(註9)
《治療痛風》
同樣為了加強6-mercaptopurine的治療效果，他們卻意外的研發出另一種新藥–allopurinol，可藉由抑制一種叫xanthine oxidase的酵素用來抑制尿素的生成而治療痛風。由於痛風的發生是因為尿酸過多沉積在體液裡。尿酸不溶於水，因此當尿酸過多時就易發生沉積的現象。痛風最常見的症狀是尿酸沉積在軟骨組織中所引起的關節痛。(註9)
(註7) 王恆 朱幼文主編 鄭豔秋等編著，2001，諾貝爾百年百人生理學及醫學獎，p.230，世潮出版。
(註8) http://www.nobel.se/medicine/laureates/1988/press.html
(註9) 科學月刊著，2001，諾貝爾的榮耀:生理醫學桂冠，p.99，天下遠見出版。
尿酸是purine分解作用的最終產物，而xanthine oxidase所扮演的角色是將此分解作用的中間產物–hypoxanthine氧化成xanthine，再將xanthine氧化成尿酸。Allopurinol的結構類似於hypoxanthine，會和xanthine oxidase緊密的結合，因此抑制了xanthine oxidase對hypoxanthine的活性，間接抑制了尿酸的生成。而沒有被氧化的hypoxanthine及xanthine因為較易溶於水，所以不會堆積到有害的濃度，可以很輕易的被排泄掉。(註9)
《治療皰疹》
Elion和Hitchings發展出一種叫acyclovir的藥物，用來治療皰疹。當病毒感染到宿主細胞後，會利用宿主細胞的DNA合成系統合成本身的DNA，一旦acyclovir進入宿主細胞，就會被病毒的thymidine kinase轉換成acycloguanosine monophosphate (acyclo GMP)再被cellular
kinases轉換成acycloguanosine triphosphate (acyclo GTP)，acyclo GTP對病毒的DNA聚合脢比對宿主DNA聚合脢的親和力大數千倍，所以病毒在合成DNA時會傾向將此化合物合成入DNA序列中，但因acyclo缺乏3’-hydroxy結構，因此無法延長DNA鏈，導致病毒中止DNA的合成，阻斷病毒的複製(註10)。而未被感染的細胞因沒有病毒的thymidine kinase的存在，因此不會活化藥物來抑制細胞DNA合成或引起毒性。(註11)
(註9) Reginald Garrett,
Charles Grisham, 1999, Biochemistry, 2nd edition, p.910,
p.912~p.913。
(註11) 王聖予 李麗俐 吳秀玲 周啟馥 楊志元 陳建和 編譯，2001，最新醫用微生物學(下)，p.476，第一版，藝軒圖書出版社。
《治療瘧疾及細菌感染》
Hitchings和他的研究伙伴還研發出了pyrimethamine (1950)及thrimethoprim (1965)，分別可有效治療瘧疾和細菌感染。這兩種藥物都對dihydrofolate reductase這種酵素有很強的親和力，但pyrimetham-
ine對瘧疾寄生蟲的酵素系統所造成的毒性比對宿主的酵素系統所造成的毒性來得大，約為2000倍；而trimethoprim對細菌酵素的親和力遠大於對人類酵素的的親和力，約為100,000倍。因此這兩種藥物可選擇性的針對寄生蟲及細菌的酵素作用，而減小對人類細胞的傷害(註12)。
dihydrofolate reductase是thymine
nucleotides的合成中一個重要的酵素。當dUMP要形成dTMP時，需要N5, N10-Methylene-THF提供methyl group，而N5, N10-Methylene-THF就會轉換成dihydrofolic
acid (DHF)，DHF需要dihydrofolate reductase的作用，才能還原成tetrahydrofolic acid (THF)，再形成N5, N10-Methylene-THF，提供dTMP合成所需的methyl group。而trimethoprim會和DHF競爭與dihydrofol-ate
reductase的結合，由於trimethoprim對dihydrofolate reductase的親和力是DHF的1000倍，因此造成DHF無法和dihydrofolate reductase作用形成THF，間接阻擋了dTMP的合成，而抑制有害細胞的生長(註13)。
Pyrimethamine主要用在治療瘧疾，thrimethoprim則主要用來治療尿道細菌感染、上呼吸道感染，及愛滋病最常引起的一種肺炎併發症。
《研究概念的應用》
性的藥物。AZT為nucleotide的類似物，但缺少延長DNA鏈所需的3’-hydroxy結構，使DNA鏈無法延長而抑制HIV反轉錄脢活性，並以類似的方式抑制HIV的複製，又AZT對HIV反轉錄脢的親和力較宿主細胞DNA聚合脢高出一百倍，因此可有效的治療HIV。(註14)
Elion及Hitchings所研發出的臨床藥物及其主要療效，見表一。
表一：Elion及Hitchings所研發出的臨床藥物。(註15)
Black、Elion及Hitchings不但研發出治療許多重大疾病的藥物，也為後來的藥物治療及研究發展帶來了新的原則和概念。因此這三人一起榮獲1988年的諾貝爾生理醫學獎，以表揚他們對重大疾病治療的貢獻。
(註14) 王聖予 李麗俐 吳秀玲 周啟馥 楊志元 陳建和 編譯，2001，最新醫用微生物學(下)，p.476，第一版，藝軒圖書出版社。
(註15) 科學月刊著，2001，諾貝爾的榮耀:生理醫學桂冠，p.100，天下遠見出版。
參考資料：
1. 科學月刊著，2001，諾貝爾的榮耀: 生理醫學桂冠，天下遠見出版。
2. Wayne M.
Becker, Lewis J. Kleinsmith, Jeff Hardin, 2000, The world of the cell, 4th edition.
3. http://www.nobel.se/medicine/laureates/1988/press.html
4. 楊春茂 林麗慧 陳景宗 余淑美 林光輝 郭詩憲，1999，藥理學， 初版，匯華圖書出版有限公司。
5. 王恆 朱幼文主編 鄭豔秋等編著，2001，諾貝爾百年百人生理學及醫學獎，世潮出版。
6. Reginald
Garrett, Charles Grisham, 1999, Biochemistry, 2nd edition.
7. 王聖予 李麗俐 吳秀玲 周啟馥 楊志元 陳建和編譯，2001，最
新醫用微生物學(下)，第一版，藝軒圖書出版社。