＊以上資料來源為：http://www.nobel.se/
Nobel Lecture，physiology or medicine，1963~1970。
3、 研究主題：
Endocrine-induced
regression of cancers
動機及背景：
1. 在多數情況下，2. 人在罹患癌症後一年多的時間中，3. 癌細胞才會明顯顯現，4. 這表示在體內有某些抑制腫瘤生長的作用在此階段發生。
5. 癌細胞量的淨增加是腫瘤細胞和其生長環境交互作用後的結果。癌細胞的自體控制是由於寄主和其腫瘤之間高度優勢競爭後的結果。
6. 有許多已知因子能壓抑癌細胞的生長，7. 包含：酵素、營養、免疫反應及基因型等。其中，8. 寄主的內分泌情形對9.
腫瘤的影響甚為顯著。此亦為本篇探討的主題。
Introduction：
1. Eight hormone-responsive cancers of man and animals：
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Type of cancer
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Species
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Carcinoma of breast
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Human：female（Ⅰ7），male（Ⅰ8）；Rat（44）
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Carcinoma of prostate
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Human（Ⅰ2）
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Carcinoma of thyroid
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Human（52）
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Lymphosarcoma, leukemia
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Mouse（48）；Human（50）
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Carcinoma of kidney
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Hamster（53）；Human（54）
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Carcinoma of endometrium
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Human（55）
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Carcinoma of seminal vesicle
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Human（56）
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Carcinoma of scent-glands
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Hamster（57）；Dog（58）
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2. 只有少數種類的癌症為完全或大半是hormone-responsive。而3. 無論在人類或動物的hormone-responsive
cancer中，4. 給予適當的endocrine modification都可以對5. cancers造成極大的影響，6. 即使是當疾病已到了末期階段。此種對7.
病人有利的改善情況，8. 可在invention後的數小時內證明出，9. 且可以持續很久，10. 例如，11. 在人類身上看到改善情況能持續超過10年的也不12.
罕見。
13. 此對14. 癌症endocrine-restraint治療系統（therapeutic system）的發現，15.
來自許多同16. 仁及學生的共同17. 貢獻，18. 其中最具代表性的為—
＊ Lacassagen，第一位根據，將estrone（雌素酮）注入三隻特殊品系的雄老鼠中會引發mammary
cancer（乳癌）的實驗結果指出，激素（hormone）與癌症發育（development of cancer）上可能有關聯性存在。而在往後的實驗中也證明了，激素能影響來自狗或人類前列腺腫瘤（tumer
of prostate）的癌細胞生長。
＊ Doisy et al.從孕婦尿液中萃取出結晶狀的雌素酮（crystalline
estrone），解開了固醇類激素（steroid hormone）對癌症之謎。
19. 經由對20. 磷代謝（phosphorus metabolism）的了解，21. 才能進行一系列對22.
steroid endocrinology的相關觀察。
實驗內容摘要：
1.
Phosphorus metabolism in genital tract
（1.）Mann觀察到，spermatocele fluid內缺乏acid-soluble
phosphorus及free hexoses；但人類的semen（精液）卻含有相當大量的無機磷（inorganic phosorous）及單醣（monosaccharide），如果糖（fructose）。因此推測，在人類男性射精過程中，fructose及acid-soluble
phosphorus的含量會急遽升高。而男性生殖系統中的seminal vesicle是這些精液中急增物質的來源。
（2.）由於要獲得生殖系統中其他腺體的單獨分泌物相當不易，因此，設計出如下圖的簡易設備，以在一定時距中定量收集狗的前列腺分泌物。此實驗進行達數年之久。
（3.）一般而言，在正常狗的成熟個體，前列腺分泌物的量和化學性質可維持近乎恆定達數月之久。
（4.）將實驗狗的睪丸（testis）切除後，前列腺會萎縮，糖代謝的氧化態（oxidative phase
of carbohydrate）會減少，且分泌會停止。以testosterone處理後，會改善上述缺失。因此，此實驗是對已切除testis的狗，做數個循環的有、無激素交替供應處理，看細胞生長及停止生長發育的情形。
（5.）在實驗中，正常的prostatic cell在無testosterone處理的情況下，只會萎縮但不會死亡。Hormone-dependent
cancer cell則完全不同。在有激素供應的情形下會生長；無激素供應的情況下會死亡。
（6.）在完全不提供食物的情形下，testosterone會促進其目標細胞的生長。因此設計，給予已挨餓三星期的狗Androstane
derivatives作為selective nutritional advantage。會發現到當組織中其他多數細胞分解破裂時，其目標細胞卻會有顯著生長。同時，某些惡性腫瘤（malignant
tumors）在其寄主處在缺乏營養的情形下，會擁有nutritional advantage for growth的特性。
2.
Hormonal control of prostate cancer
（1.）和人類一樣，在上了年紀狗的前列腺中，很容易發現有自然產生的癌細胞。多數犬類前列腺腫瘤的開始生長會伴隨有，上皮細胞的大量增殖，及許多囊種現象。但惡性細胞則只能經由組織解剖檢驗才能發現。
（2.）在尋獲有prostatic tumor的實驗狗後，經一段時間觀察可發現，切除testis或口服一定量phenolic
estrogen的，其prostate tumors會快速減少。
（3.）測量血清中phosphatases的含量，提供了證據證明，人類前列腺癌為hormone-responsive。
（4.） Kutscher and Wolbergs發現，在成熟的男性人類前列腺中，acid
phosphatase濃度高；A.B.Gutam and E.B. Gutam發現，在許多具轉移性前列腺癌的病人血清中，acid
phosphatase濃度明顯升高。同時，前列腺癌細胞經常轉移到骨骼，在骨組織中，癌細胞會刺激並引起成骨細胞的增殖。Kay發現，成骨細胞活性增高會使alkaline
phosphatase在血清中的濃度上升。因此設計，在一定時距內同時測量血液中acid and alkaline phosphatase活性。結果顯示，兩種激素在少量血清取樣中，濃度都增加一倍。Acid
phosphatase的濃度變化指出，在所有癌細胞轉移點中，散佈的癌細胞活性；alkaline phosphatase的效價（titer）則指出，成骨細胞受到附近前列腺癌細胞出現的影響產生的作用。
（5.）由觀察血清中acid and alkaline phosphatase的濃度變化可得知，切除testis或口服phenolic
estrogens會造成人體前列腺癌細胞的消除；反之，在未處理的例子中，testosterone會促進癌細胞生長的速率。
（6.）觀察在轉移性前列腺癌病人，血液中的另一種prostatic enzyme，fibrinolysin，的含量亦可得到和上述實驗一致的結果。Fibrinolysin為一種proteolytic
enzymes，以fibrin為其受質（substrate）。在此，Prostatic fibrinolysin進入血液的作用和acid
phosphatase相似，二者都是進入血漿中，且都只有在具轉移性癌細胞的個體中才能觀察到，初期的則無法。
（7.）Tagnon et.al觀察到，某些有轉移性前列腺癌的病人，由於prostatic
fibrinolysin濃度升高，導致無法凝血。而藉由口服estrogenic substance或
切除腺體，如testis，可降低血清中此種酵素的含量，使凝血功能回復。
（8.）1938年，E.C. Dodds et al.發現stilbestrol，為第一種控制癌症的合成物質。前列腺癌的研究是針對惡性疾病發展化學療法的開始。
（9.）首批人體試驗是由21名患有嚴重轉移性前列腺癌的病人組成。在接受手術切除腺體的治療後，只有4名病人存活超過12年。結果顯示，以激素療法控制此種疾病仍有許多失敗之處，但整體而言，病人的生命有被延長，且疼痛的時間有減少。
3.
Clinical mammary cancer
（1.）1896年Beatson根據兩名患有乳癌的婦女做手術切除的結果，首先指出，advanced
cancer能因手術切除而被誘導消除。此觀念發表在hormone觀念發展之前。其後50年，由於Wolley et al.發現，腎上腺（adrenals）能引起乳癌在老鼠中的生長。因此逐漸發現到，adrenal
function也能維持及促進人類乳癌的生長。此一發現也是由於手術結果顯示，即兩側對稱的切除腎上腺（bilateral adrenalectomy）能使乳癌細胞完全及持續性的消退。在這之後，又發現到切除腦下垂體也能對癌細胞形成，和切除腎上腺之後相似的結果。
（2.）Farrow and Adair觀察到，人類男性的乳癌患者在手術切除testis後，病情的顯著改善情形，因此發表了，testis的功能可維持乳癌細胞的生長。
（3.）Haddow et al.發現，phenolic estrogens在某些情況下，有使人類乳癌細胞消退的改善效果，但在另一些情況下則會產生恰相反的結果。
總結：
癌症細胞在本質上不必是獨立性及self- perpetuating（永遠存在的），他生長的維持及繁殖，可受到寄主內分泌功能的調控。通常此種內分泌物質的量是處於正常或低於一般正常的狀態。
對人類或其他動物的一些hormone-responsive cancers而言，激素或合成的替代物質會誘發一些相似的生理現象，而能顯著決定癌細胞的存活與否。對激素正常狀況的正相反改變能引發癌細胞的衰退，在某些例子中甚至能治癒此類癌症。
＊以內分泌方法控制癌症可分為三部份：
（1.）某些種類的癌細胞，對其激素環境改變的反應，會和其原先正常的來源細胞不同。
（2.）某些種類的癌症為hormone-dependent，這些細胞在沒有supporting hormone存在下會死去。
（3.）某些種類的癌細胞在有大量hormone供給的情況下無法存活。
4、 Prostate
cancer簡介及治療現況：
Prostate
cancer：
前列腺（prostate）為男性泌尿生殖系統中的一個腺體，而前列腺癌（prostate cancer）即是prostate的腺體性癌症。當癌細胞生長後，它可能會轉移到腺體內部、靠近prostate的組織、附在prostate上的囊狀構造（seminal
vesicles）及離它較遠的體內其他部位，包含骨組織、肝、肺等。未轉移的prostate cancer通常可被成功地治好。此疾在美國為癌症死因第二位，據估計，每年約有350,000名男性檢查發現有prostate
cancer；而且，每年約有4,000名男性死於此疾。
50歲以後，得到此症的風險會升高。40-44歲可能診斷出患有prostate cancer的比例是，59,000人中約有一人；50-59歲是2,600人中約有一人；但80歲以後是80人中約有一人。且非裔美國人為罹患此症的最高危險群；亞洲高加索人的可能性最低。日本人及非洲人原本罹患此症的機率較低，但這些族群在移居美國後，罹患此症的比例驟增，這顯示prostate
cancer的引發和環境的影響有相互關係（如：飲食、吸煙與否等。）。
罹患prostate cancer的可能因素：
＊ 家族遺傳史
＊ 飲食中的飽和脂肪酸
＊ 年齡在65歲以上
＊ 曝露於重金屬環境中（如，＊ 鎘。）
＊ 種族
＊ 固定的生活形式。
＊ 吸煙與＊ 否
＊ 曝露於特定病毒性感染下
prostate
cancer前兆或徵狀：
＊ 尿液或精液中帶血
＊ 頻尿（尤其在晚上）
＊ 排尿困難
＊ 背部、臀部、上大腿或骨盤處疼痛或僵硬
＊ 射精時疼痛
＊ 排尿時灼痛
＊
排尿時微量或有間斷
prostate
cancer可分為四期，一般會使用四種標準治療過程：
watchful waiting：通常用在還有其他醫療問題及早期疾病的年長者身上，只是對
病人情況的仔細監控。
surgery： 通常用在病人健康狀況良好且年紀在70歲以下的病人身上，
有下列幾種：
＊ Pelvic lymphadenectomy：除去骨盆腔中淋巴節並檢測是否含有cancer cells的手術過程。若有cancer，＊ 則醫生不＊ 會切＊ 除前列腺，而＊ 會建議使用其他的治療方式。
＊ Radical prostatectomy： 以手術方式移除整個prostate。此法只用在cancer尚未擴散出prostate之外時。有兩種不同＊ 的形式：
i).Retropubic
prostatectomy：經由切開腹腔壁而移除prostate的手術，亦可同時移除周遭的淋巴節。
ii).Perineal
prostatectomy：經由切開陰囊和肛門之間的部位而移除prostate的手術過程。
iii).Transurethral
resection of the prostate： 經由將一種器具插入尿道中，而自prostate內移除部分組織的手術過程。此法有時用在施與其他治療之前，可減輕因腫瘤而造成的症狀，亦可用在因年齡或疾病而無法用radical
prostatectomy的病人身上。
＊ Radiation therapy：用X-ray或其他放射線來殺死或縮小癌細胞的方法。可單獨使用，＊ 或和手術治療合併使用。
◎ 可分為external（外部）及internal（內部）兩部分：
external radiation：使用體外儀器。
Internal radiation： 將放射性同位素放入一薄的特殊塑膠管中，再放入體內找到cancer
cells的部位。
此法可能會產生生殖功能障礙或排尿發生問題等副作用。
＊ Hormone therapy：使用hormone來阻礙cancer cells生長的方式。在prostate cancer中，＊ 男性激素，＊ 如：testosterone有助於癌細胞生長。所以為了阻止癌細胞生長，＊
可能會使用女性素或能減少男性素產生的藥物來控制男性素的量。方法包含有：
i).Estrogens能抑制睾丸製造testosterone，但因有嚴重的副作用，所以現在很少使用。
ii).Luteinizing
hormone-releasing hormone agonists亦能抑制睪丸製造testosterone，如：leuprolide、goserelin或buserelin。
iii).Antiandrogens能阻斷androgens的作用。如：flutamide、bicalutamide。
iv).能抑制腎上腺製造androgens的藥物，包含： ketoconazole及aminoglutethimide。
v).orchiectomy，即手術切除睪丸等，以減少hormone的製造量，但有性功能損害及失去性欲等副作用
在Charles Brenton Huggins研究後的60年，我們已知prostate cancer
cells就
如同一般特殊的正常prostatic上皮細胞，需長期依賴一定程度的androgenic
stimulation（男性素刺激）以維持其連續生長及生存。根據此發現，對於具
轉移性的prostate cancer可藉由以下四種機制的結合來達到上述的目的：
＊ 手術切＊ 除睪丸（bilateral orchiectomy）來排除睪丸所製造的男性素（androgens）。
＊ 切＊ 除腦垂體或腎上腺來減少男性素的產生。
＊ 抑制腦垂體釋放LH，＊ 如此可抑制testes製造testosterone。
＊ 抑制在testes及腎上腺中androgen的合成。
＊ 在androgen-dependent prostatic cancer患者體內抑制androgen的活性
5、 參考資料：
1.
http://www.nobel.se/ Nobel Lecture，2. December 13，3. 1966。
2.
http://www.oncologychannel.com/
3.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?tool=bookshelf&call=bv.View..ShowSection&searchterm=prostate&rid=cmed.chapter.d1e470769
